Алкохол утиче на функционалну повезаност мозга и његово повезивање са понашањем: већи ефекти код тешких мушких пића | молекуларна психијатрија

Алкохол утиче на функционалну повезаност мозга и његово повезивање са понашањем: већи ефекти код тешких мушких пића | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Неурознаност
  • Предиктивни маркери

Апстрактан

Акутна и хронична изложеност алкохолу значајно утичу на понашање, али основни неуробиолошки механизми су још увек слабо разумети. Овде смо користили мапирање функционалне густине повезивања (ФЦД) да бисмо проучавали промене повезане са алкохолом у активностима мировања у мировању и њихову повезаност са понашањем. Тешки пити (ХД, Н = 16, 16 мужјака) и нормалне контроле (НМ, Н = 24, 14 мушкараца) тестирани су након плацеба и након акутне примене алкохола. Поређење у групама показало је да НМ има виши ФЦД у визуелним и префронталним кортиксима, регијама са заданим режимом рада и таламусу, док ХД има виши ФЦД у мождану. Акутни алкохол значајно је повећао ФЦД унутар таламуса, ослабио когнитивне и моторичке функције и утицао на самоизвештавање о расположењу / ефектима лекова у обе групе. Дјеломична регресија најмањих квадрата показала је да су промјене расположења / дрога узроковане алкохолом повезане са промјенама таламијског ФЦД-а у обје групе. Поремећаји моторичке функције били су повезани са повећањем церебеларног ФЦД-а у НМ-у и таламусним ФЦД-ом у ХД-у. Пад когнитивних перформанси узрокованих алкохолом био је повезан са повећањем повезаности визуелног кортекса и таламуса у НМ, али код ХД, повећање прецунеус ФЦД-а било је повезано са побољшаним когнитивним перформансама. Акутни алкохол смањује „неурокогнитивно спајање“, повезаност између понашања у понашању и ФЦД (индексирање мождане активности), ефекат који је био наглашен у ХД у поређењу са НМ. Налази сугерирају да смањена кортикална повезаност код ХД доприноси паду когнитивних способности повезаних са великим конзумирањем алкохола, док повећана церебрална повезаност у ХД може имати компензацијске ефекте на перформансе понашања. Резултати откривају како историја пијења мења повезаност између ФЦД-а мозга и индивидуалних разлика у понашању понашања.

Увод

Алкохол је најчешће коришћена зависна супстанца на свету. Иако је дискутабилно да ли умерено пијење има користи за здравље, 1 штетни ефекти прекомерне употребе алкохола на мозак и понашање су добро препознати. 2 Појавио се изазов за карактеризацију ефеката акутне и хроничне изложености алкохолу повезаности између активности мозга и понашања у мировању. Студије за мерење церебралног протока крви у мировању током алкохолне интоксикације показале су да се ЦБФ нарочито повећава у предњем и темпоралном кортиксу, што делом одражава вазодилатацију изазвану етанолом. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Супротно томе, студије мерења церебралне брзине метаболизма глукозе (ЦМРглц) током алкохолне интоксикације показале су смањење метаболизма глукозе у мозгу које је било највише изражено у визуелном кортексу и можданули . 11, 12, 13, 14 Супротни ефекти акутног алкохола на ЦБФ и ЦМРглц, с једне стране, одражавају вазоактивне ефекте алкохола 15, а са друге стране, одражавају употребу алтернативних извора енергије за метаболизам мозга (на пример, метаболит алкохола ацетат). 16, 17 Конкретно, недавни рад наговештава да бифазна вазоактивна својства алкохола 15 могу да поремете везу између активности неурона и ЦБФ. 16 У вези са повезаношћу између ЦМРглц-а и мождане активности током опијености, наш рад сугерише да је пад алкохола изазван падом метаболизма истодобан са повећањем метаболизма ацетата на нивоу мозга. 17 Садржај ацетата у плазми повећава се током алкохола. Стога смо протумачили пад изазван алкохолом смањењем метаболизма глукозе да би одражавао склоност глијалних ћелија према ацетату као извору енергије. 18 Чини се да је овај ефекат наглашен код пића тешког алкохола и код алкохоличара. 11, 13 ЦБФ и ЦМРглц мере изгледа да откривају конзистентнији образац ефекта хроничног пијења на мозак који се одмара. У односу на мале напитке, тешки напици (ХД) показују нижи ЦБФ у мировању, 19 нарочито унутар чеоног режња, 20 и ЦМРглц у мировању ниже, вероватно због већег метаболизма ацетата. 13, 21, 22 Укратко, тешко је одредити у којој мери ефекти акутне и хроничне изложености алкохолу на ЦБФ и ЦМРглц одражавају ексклузивне промене неуронске активности.

Алтернативне мере одмора мождане активности укључују функционалну магнетску резонанцу (фМРИ) функционалну повезаност у мировању, која процењује синхроне промене нивоа оксигенације крви између и у мозгу у мировању. 23 ФМРИ конекција између и унутар региона у стању мировања одражава синхроне осцилације у неуронској активности 24, 25, 26 које су у великој мери неосјетљиве на вазодилатацију, 26 и вероватно неће утицати на промене метаболичког снабдевања на нивоу мозга. Штавише, претходна истраживања показала су да су мере функционалне повезаности стања мировања осетљиве на ефекте акутне и хроничне изложености алкохолу на мозак. Конкретно, алкохолна интоксикација је повезана са повећањем повезаности између мозга и соматосензорне мреже, и унутар визуелне мреже, 27 као и променама повезивања које варирају у времену унутар подразумеване мреже. 28 Што се тиче хроничне изложености, учесталост употребе алкохола повезана је са повезивањем у задњој мрежи дорсалне мреже, а 29 и алкохоличари показују слабију повезаност (укључујући мрежу подразумеваног начина рада) и повезаност између мрежа. 30, 31

До сада, истраживање стања мировања у фМРИ у алкохолу и алкохолизму углавном је ограничено на унапред дефинисане мреже мировања или корелације семена и воксела. Недавно је предложено мапирање функционалне густине повезивања (ФЦД) као вокларно мерило функционалне повезаности у мировању. 32 Конкретно, овај приступ пружа мере локалног ФЦД (лФЦД; величина локалног кластера корелираних воксела) и глобалног ФЦД (гФЦД; укупан број корелираних воксела) за сваки вокел. Студије на здравим контролама сугерисале су да лФЦД и гФЦД представљају до 70% потребе за глукозом у мозгу који се одмара, што указује да служе као индекс мождане активности у мировању. 33, 34 Да би се ублажиле конфузије мерама ЦБФ-а и ЦМРглц-а, наш циљ је овде био да користимо лФЦД и гФЦД као алтернативне мере за процену ефеката акутне и хроничне конзумације алкохола на активност мозга у мировању. Конкретно, упоређивани су индекси лФЦД и гФЦД у ХД и лаким пићима у условима алкохола и плацеба.

Хипотетизирали смо да ће вок-мудра ФЦД анализа показати ефекте у регионима који су најосетљивији на акутне или хроничне алкохолне ефекте као што су мозак, 3, 35 таламуса, 36 фронтални кортекс 37 и лимбички систем. 38, 39 Пошто је алкохолна опијеност повезана са вишеструким доменима понашања, 40, 41, овде смо истражили повезаност између регија мозга показујући значајне промене повезане са алкохолом у ФЦД и мере понашања у три категорије: расположење / ефекти лекова, моторичке и когнитивне функције. Конкретно, предвидјели смо да ће алкохолно-индуковане промене расположења / ефеката лекова бити истовремено са променама повезаности у таламусу и лимбичким регионима мозга које показују ефекте ФЦД. 42, 43 Предвиђали смо да ће моторички ефекти повезани са алкохолом (на пример, равнотежа и координација) бити паралелни са променама повезаности у церебеларним регионима које показују ефекте ФЦД повезаних са алкохолом. 44, 45 Што се тиче когнитивних ефеката алкохола, недавна мета-анализа је објавила да су код алкохоличара погођене вишеструке когнитивне домене 46, укључујући извршне функције које се ослањају на префронтални кортекс (ПФЦ), 47 и визуоспацијалне способности које се ослањају на окципитални и париетални регион. 45 Дакле, претпоставили смо да ће алкохолни ефекти на когнитивне перформансе бити повезани са ефектима ФЦД у ПФЦ 48 и окципиталној и париеталној регији. 49 Све се више признаје да мозак такође доприноси когнитивним функцијама и да оштећење церебеларног црева доприноси когнитивном дефициту алкохоличара. 50 У складу с тим, хипотетизирали смо повезаност између ефеката ФЦД у мождану и алкохола на когнитивне перформансе. Најзад, процијенили смо ефекте давања алкохола на целокупно неурокогнитивно спајање: повезаност између понашања у понашању и ФЦД у регионима са значајним ефектима алкохолним ефектима. Хипотетирали смо да ће акутни алкохол умањити неурокогнитивно спајање ако промене ФЦД претежно одражавају ефекте изазване алкохолом на равнотежу између ексцитацијских и инхибицијских неуротрансмитера. 51, 52

Материјали и методе

Учесници

Проучавали смо две групе учесника: 16 ХД (старост: средња = 34, 6 година, сд = 9, 70 година; 16 мушкараца) и 24 нормалне контроле (НМ; старост: просек = 32, 5 година, сд = 6, 39 година; 14 мушкараца). Од 48 планираних учесника за обе групе, ови испитаници су завршили потребне МРИ сесије. Предвиђали смо да ће снаге α = 0, 05 и 80%, ова величина узорка омогућити детекцију ефеката велике групе и стања на ФЦД (Цохенов д = 0, 9, р = 0, 5). Критеријум за укључивање ХД био је пет или више пића дневно у три или више наврата недељно. ХД је известио о последњој употреби алкохола у року од 3 дана од претраге МРИ. Да бисмо максимално повећали групне разлике, за НМ групу смо укључили учеснике са лаком испијом која не садржи више од једног пића дневно. Пошто први пут нисмо желели давати алкохол појединцу без икаквог алкохолног искуства, НМ је такође морао да има претходно искуство са алкохолом. Критерији за искључење били су: (и) позитиван урин на психотропне лекове; (ии) садашњу или прошлу историју зависности од алкохола или других дрога (осим никотина и дозвољене дијагнозе злоупотребе алкохола, мада не и за зависност од ХД); (иии) садашњу или прошлу историју неуролошких или психијатријских поремећаја; (ив) употреба психоактивних лекова у последњем месецу (то јест опијатних аналгетика, стимуланса, седатива); (в) употреба лекова који се издају на рецепт (који нису психијатријски), односно антихистаминика; (ви) медицинска стања која могу изменити мождане функције; (вии) кардиоваскуларне и метаболичке болести и (виии) историја трауме главе са губитком свести већим од 30 мин. Потписани информисани сагласности добијени су од субјеката пре учешћа, а усвојио их је Одбор за истраживање људских субјеката на Универзитету Стони Броок (ИРБНет ИД: 137462, ЦОРИХС ИД: 20090792).

Администрација алкохола и плацеба

Сваки учесник је тестиран у одвојеним данима (максимално 3 дана одвојено) како би се проценили ефекти алкохола (АЛЦ) и плацеба (ПЛЦ). Редослед АЛЦ и ПЛЦ услова био је насумично додељен свим испитаницима (сингл заслепљен). Испитаници су у року од 20 минута, у слепим условима, пили алкохол (0, 75 г кг -1 помијешан са дијетном содом без кофеина) или плацебо (напитке без кофеина). У ту сврху користили смо специјализовани контејнер за пиће са поклопцем који садржи алкохол који даје мирис алкохола и испоручује једнаку количину течности у оба стања. МРИ претрага је започела између 90 и 120 мин администрације АЛЦ или ПЛЦ. Доза алкохола (0, 75 г кг -1 ) била је приближно еквивалентна три пића за особу од 50 кг и била је унутар распона који конзумирају социјални пијуци. 53 Нивои концентрације алкохола у крви измерени су пре фМРИ скенирања коришћењем стандардног ензимског теста. 54 Просечна концентрација алкохола у крви међу учесницима била је 0, 62 мг мл -1 (сд = 0, 27 мг мл -1 ) на почетку сесије скенирања МРИ.

Мере понашања

Извештавани су само-извештаји о утицају расположења и лекова, моторичка процена и когнитивни тестови за процену утицаја алкохола или плацеба на понашање у НМ и ХД. Мере су добијене пре сваке МРИ сесије, отприлике 90 мин након примене плацеба или алкохола (30 мин пре МРИ сесије). Испитивање расположења / ефеката дроге од стране субјекта оцењено је од 0 (уопште не до) до 10 (изузетно) због осећаја стимулисања , седације , самопоуздања , социјалности , раздражљивости , вртоглавице , високе , анксиозности , пријатности , жеље за алкохолом , контрола , пијана и немирна . Моторна функција процењивала је задатке ход (време и грешке), стојећи на једној нози (грешке), Ромберг (време и грешке) и ритам (време и грешке). 55 Когнитивно оцењивање извршило је особље које има овлашћење за обављање психолошких процена и укључило је Строоп ( неутралан , конгруенталан и неконвенционалан ), тест Модалити Дигит Модалитиес тест и Ворд придруживање задацима. 55 Подаци о понашању о два испитаника (један НМ и један ХД) нису били доступни. Фактор између субјекта између група и фактор алкохола унутар субјекта моделирани су у МАТЛАБ-у (Тхе МатхВоркс, Натицк, МА, САД), користећи историју пушења и род као коваријате. Минимизирали смо мноштво поређења груписањем мера понашања у три категорије: расположење и ефекти лекова, моторичке и когнитивне перформансе (за додатне информације погледајте делимичну регресију најмање квадрата (ПЛС)).

Прикупљање МРИ података

Испитаници су подвргнути фМРИ у 4-тесла Вариан / Сиеменс МРИ скенеру (Сиеменс Медицал Солутионс, Ерланген, Немачка) користећи Т2 * пондерисани сликовни слијед градијента-ехо равномерног сликовног снимања (време еха / време понављања, 20/1600 мс; 4 -мм дебљина кришке; 1 мм размака; 33 короналне кришке; 3, 1 × 3, 1 мм у равнини). Учесници су упућени да буду тихи, непомични и будни са отвореним очима током 5-минутног скенирања у стању мировања уз представљање фиксационог крста.

унапред обрада података фМРИ

Све временске серије фМРИ преправљене су и нормализоване у простор Монтреал Неурологицал Институте с 3-мм изотропним вокелима у СПМ8 (Веллцоме Труст Центер фор Неуроимагинг, Лондон, УК). 56 Није било значајних главних ефеката Групе или алкохола, нити значајног ефекта интеракције на процене кретања испитаника ( П > 0, 05) за средње помицање оквира израчунато из шест параметара превођења и ротације добијених из процеса прерасподјеле. Временске тачке фМРИ-а које су биле снажно погођене кретањем уклоњене су коришћењем „пилинга“. 57 Конкретно, у сваком предмету / сесији уклоњено је мање од 4% временских тачака са коријенским средњим промјеном квадратног сигнала (то јест ДВАР-а) од 5% и оквиром помицања оквира (то јест, ФД) прагом од 0, 5 мм. Преостали ефекти кретања у фМРИ временским серијама регресирани су коришћењем шест преводних и ротационих регресора. Воксели са лошим временским сигналом-шумом (<50) су елиминисани, а временско филтрирање пролазних фреквенција (0, 01–0, 10 Хз) је уклоњено да се магнетно поље одваја од скенера и да се минимизирају ефекти физиолошког шума на високо- фреквентне компоненте Ефекти нежељених колебања унутар беле материје и цереброспиналне течности искључени су из анализе употребом маске сиве материје ( Н = 57 713).

Локални ФЦД (лФЦД)

Пеарсонова корелација коришћена је за процену снаге функционалне повезаности, Ц иј , између вокела и и ј . У складу са претходним ФЦД студијама, 32, 46 позитиван праг корелације р = 0, 6 (довољан да Бонферрони тачно одговара броју корелација изведених у целом мозгу, П <0, 05) коришћен је за израчунавање коефицијената бинарне конекције, а иј = 1 (ако је Ц иј > 0.6) или а иј = 0 (ако је Ц иј 0.6). Локални ФЦД (или 'локални степен') за вокел и израчунат је као величина непрекидне групе воксела са иј = 1, који су повезани површином. Алгоритам 'растућег' коришћен је за временски ефикасну процену лФЦД. 32

Глобал ФЦД (гФЦД)

ГФЦД, такође назван 'степен', 58, 59, израчунат је као укупан број ивица за вокел и , то јест, значајне корелације (на Ц иј > 0, 6) између вокела и свих воксела: 60

Image

Статистичко параметријско мапирање

СПМ8 је коришћен за обављање анализа воксела на ФЦД индексима. Пол и статус пушења унесени су као коваријати за контролу разлика између група у овим варијаблама. Флексибилан факторски дизајн коришћен је за моделирање фактора између субјекта групе (НМ вс ХД) и фактора алкохола унутар субјекта (ПЛЦ и АЛЦ). Региони интереса (РОИ) идентификовани су након корекције породичне грешке (ФВЕ) за вишеструко упоређивање на приступу корекције нивоа кластера ( П ФВЕ <0, 05) са минималном величином кластера к = 75 и прагом формирања кластера од П <0, 005.

Анализа неурокогнитивне спреге

Ми дефинишемо „неурокогнитивно спајање“ као свеукупну повезаност између индивидуалних разлика у регионалној мировању (овде је индексирано РОИ ФЦД) и индивидуалних разлика у понашању понашања. Конкретно, у МАТЛАБ-у је извршена двосмерна анализа варијанце са циљем да се процене ефекти групе и алкохола на средину дистрибуције Фисхерове з- трансформисане корелације између функционалних РОИ-а који су показали ефекте групе или алкохола и мере понашања које су показале групу или алкохол ефекти. Ова анализа је такође поновљена за скуп априорних анатомских РОИ (додатна слика 3).

Дјеломична регресија најмање квадрата

ПЛС регресијска анализа извршена је у МАТЛАБ-у да би се смањила димензионалност података и последично број поређења. 61, 62 Док други приступи, као што су анализа главних компоненти, проналазе компоненте које максимизирају варијанцу унутар скупа варијабли, ПЛС регресија проналази компоненте у независним варијаблама на основу критеријума за максимизирање количине варијанце обрачунате у зависним и независним варијаблама. За сваку категорију понашања (то јест, расположење / ефекти лекова, моторичке и когнитивне перформансе), циљ ПЛС регресијске анализе био је проналажење линеарне комбинације РОИ ФЦД-а (компонентних резултата) који максимизира количину одступања која је укључена у тест понашања, као и РОИ ФЦД. Број компонената изабраних од РОИ ФЦД-а био је ограничен на 1 за сваку категорију понашања. За испитивање значајности доприноса сваког РОИ ФЦД-а резултатима компонената, коришћен је пермутацијски приступ ( Н = 100 000) за издвајање нулте дистрибуције оптерећења компонената. Све П- вредности ПЛС регресијске анализе пријављују се за двостепен тест (то јест, узимајући у обзир позитивна и негативна оптерећења).

Резултати

Бихевиорално

Постојао је главни ефекат Групе (допунска табела 1, П НМ), немира (ХД> НМ) и жеље за алкохолом (ХД> НМ). Било је и главних ефеката Групе (допунска табела 1, П <0, 05, Бонферрони) у свим когнитивним мерама, при чему је ХД показао ниже перформансе у односу на НМ на тестовима Строоп, Симбол Дигит Модалитиес тест и Ворд Ассоциатион тестовима. Постојао је главни ефекат алкохола (допунска табела 2, П ПЛЦ), вртоглавице (АЛЦ> ПЛЦ), високог (АЛЦ> ПЛЦ), пријатног (АЛЦ> ПЛЦ) и интоксикације (АЛЦ> ПЛЦ). Алкохол је такође смањио перформансе на тестовима моторичке координације и равнотеже (допунска табела 2, П <0, 05, Бонферрони). Поред тога, акутни алкохол утицао је на когнитивне перформансе, смањујући резултате на тесту Строоп, Симбол Дигит Модалитиес и Ворд Ассоциатион тестовима. Ниједна мера понашања није показала значајну интеракцију између фактора групе и алкохола (допунска табела 3, П > 0, 05).

Локални ФЦД (лФЦД)

У складу с нашим претходним налазима, 32, просторна расподјела просјечног лФЦД-а на све субјекте за ПЛЦ открила је главна чворишта унутар стражњег цингулата, вентралног прецунеуса, инфериорног париеталног кортекса, цунеуса, предњег ПФЦ-а и можданог мозга (допунска слика 1). Флексибилна фактографска анализа открила је главни ефекат Групе (ХД вс НМ), показујући смањену повезаност у ХД-у унутар ПФЦ-а, калцарина, задњег цингулата, прецунеуса и таламуса и повећану повезаност у мождану (слике 1а и б, П ФВЕ <0, 05, табела 1). Кластер таламуса укључује медиално дорзално језгро (МДН) и вентрално бочно језгро (ВЛН) са статистичким врхом који се налази на МДН ( П ФВЕ <0, 05). Постојао је главни ефекат алкохола у таламуу (Табела 1 и Слика 1ц, П ФВЕ <0, 05), при чему је интоксикација алкохолом повећала лФЦД таламуса у односу на ПЛЦ ( П ФВЕ <0, 05). Слично ефекту Групе, таламичка језгра укључују МДН и ВЛН, а статистички врх је смештен на ВЛН. Просечни лФЦД за сваку групу и услов за РОИ, који показују значајне ефекте групе и алкохола ( П ФВЕ <0, 05) сумирани су на слици 2. За лФЦД читавог мозга није било значајних главних ефеката групе ( П = 0, 593) или алкохола ( П = 0, 183), или значајан ефекат интеракције ( П = 0, 183) (Додатна табела 4). Талијски (МДН) РОИ потврдио је значајан ефекат алкохола (АЛЦ> ПЛЦ, допунска табела 4, П <0.0001), а Тхаламус (ВЛН) РОИ потврдио значајан ефекат групе (ХД)

Image

Главни ефекти групе и алкохола на локалну густоћу функционалне повезаности (лФЦД). ( а ) Леви (Л) и десни (Р) прикази ефекта Групе (тешки напитци (ХД)) ФВЕ <0, 05) наноси се на бочни и медијални поглед на церебралну површину. ( б ) Постериорни (П) и антериорни (А) прикази ефекта Групе (ХД> НМ, П ФВЕ <0, 05) само на мозак. ( ц ) Главни ефекат алкохола за лФЦД. Лево (Л) и десно (Р) приказују ефекат алкохола унутар кластера Тхаламус вентрал латералног језгра (ВЛН) (Алцохол (АЛЦ)> Плацебо (ПЛЦ), П ФВЕ <0, 05).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Табела пуне величине

Image

Утицај групе и алкохола на РОИ локалне функционалне густоће повезивања (лФЦД). Просечни групни ФФЦД воксела који показују главне ефекте групе ( а - е, г ) и алкохола ( ф ) као и на цео мозак ( х ). Траке грешака показују групно стандардно одступање.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Глобал ФЦД (гФЦД)

У складу с нашим претходним налазима, 60, просторна расподјела просјечног лФЦД-а на све субјекте за ПЛЦ открила је главне чворишта унутар визуалног кортекса, постцентралног гирус-а, прецунеуса, инфериорног париеталног кортекса, темпоралног режња и можданог мозга (допунска слика 2). За гФЦД, ефекти Групе преклапају се с ефектима лФЦД-а, али су били ограничени на мањи скуп регија (Табела 2 и Слика 3). Конкретно, гФЦД је био нижи унутар калцарина и таламуса и виши унутар можданог мозга у ХД у односу на НМ ( П ФВЕ <0, 05). Слично као у лФЦД-у, главни ефекат алкохола на гФЦД унутар таламуса (Табела 2 и Слика 3, П ФВЕ <0, 05), укључујући језгра МДН и ВЛН, и средњи мозак са статистичким врхом лоцираним на ВЛН, показујући пораст гФЦД током алкохолне опијености. Просечни гФЦД за сваку групу и услов за РОИ који показују значајне ефекте на групу и алкохол приказани су на слици 4. За гФЦД на цео мозак није било значајних главних ефеката групе ( П = 0, 760) или алкохола ( П = 0, 334), или значајних ефекат интеракције ( П = 0, 102, Додатна табела 4). 10 ФЦД РОИ-а који показују значајне ефекте групе или алкохола (7 из резултата лФЦД и 3 из резултата гФЦД-а) коришћени су за анализу повезаности између понашања и повезаности мозга (видети Табелу 3 за списак РОИ-ова ФЦД-а).

Табела пуне величине

Image

Главни ефекат групе и алкохола на глобалну густину функционалне повезаности (гФЦД). ( а ) Леви (Л) и десни (Р) приказ дејства Групе на калцарин (ХД) ФВЕ <0, 05) наноси се на бочни и медијални поглед на церебралну површину. ( б ) Постериорни (П) и антериорни (А) прикази ефекта групе (ХД> НМ, П ФВЕ <0, 05) само на мозак. ( ц ) Главни ефекат алкохола за гФЦД. Лево (Л) и десно (Р) приказују утицај алкохола унутар таламуса (АЛЦ> ПЛЦ, П ФВЕ <0, 05).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд
Image

Утицај групе и алкохола на РОИ глобалне функционалне повезаности (гФЦД). Просечни групни гФЦД воксела који показују главне ефекте групе ( а, ц ) и алкохола ( б ) као и на цео мозак ( д ). Траке грешака показују групно стандардно одступање.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Табела пуне величине

Корелације између предмета у ФЦД-у

Извели смо додатну анализу да бисмо испитали корелацијску структуру између субјеката између 10 ФЦД РОИ са значајним главним ефектима групе или алкохола на лФЦД или гФЦД индексе (видети Табелу 3). Резултати су сумирани за сваку групу и стање на слици 5. Испод дијагоналних елемената приказане су парне корелације између РОИ-ја док се контролира пол и пушење. Изнад дијагоналних елемената приказује се парцијално парцијалне корелације између РОИ, истовремено контролирајући ефекат других РОИ, као и пол и пушење. Свеукупни алкохол смањио је повезаност између РОИ ФЦД у обе групе (види Додатне резултате). Извели смо двосмерну анализу варијанце мерења како бисмо проценили утицаје групе и алкохола на средину дистрибуције 45 Фисхерове з- трансформисане корелације испод дијагонале (то су парне корелације између 10 ФЦД-ова РОИ-а; слике 6а-д). Примећен је значајан ефекат алкохола (средњи ПЛЦ = 0, 38, сд ПЛЦ = 0, 36; средњи АЛЦ = 0, 28, сд АЛЦ = 0, 45; Ф (1, 14) = 19, 76, П = 0, 03), али нема значајног ефекта групе или интеракције између Фактори алкохола и групе ( П > 0, 05). Слична анализа на горњим дијагоналним елементима (парцијалне корелације, слике 6а-д) није показала значајне ефекте групе, алкохола или интеракције ( П > 0, 05). Такође смо проценили значај промене специфичних коефицијената корелације између ПЛЦ и АЛЦ услова за сваку групу (слике 5е и ф). Код ХД, најизраженије промене биле су повећање и смањење корелација између Тхаламус (ВЛН) гФЦД и остатка РОИ (Церебеллум, Прецунеус, Тхаламус (МДН) и Тхаламус (ВЛН) лФЦДс, П <0, 005, Слика 5ф), док је у Корелације НМ, Цалцарине гФЦД претрпеле су већину измена између ПЛЦ и АЛЦ услова (Церебеллум лФЦД и Тхаламус (ВЛН) гФЦД, П <0, 005, Слика 5е и додатни резултати).

Image

Корелацијска матрица између субјекта (10 × 10) између 7 локалне функционалне густине конекције (лФЦД) и 3 РОИ глобалне функционалне густине повезивања (гФЦД) код субјеката у ( а ) нормалним контролама (НМ) у стању плацеба (ПЛЦ), ( б ) тешки напици (ХД) у ПЛЦ стању, ( ц ) НМ у алкохолу (АЛЦ) и ( д ) ХД у АЛЦ стању. Потпуне корелације (контрола пола и пушења) приказане су испод дијагонале (црна линија), а делимичне корелације (уклањање ефекта других РОИ и контрола пола и пушења) приказане су изнад дијагонале. Траке боја у ( а - д ) означавају да су позитивне корелације приказане црвено-жутом, а негативне корелације приказане у плаво-зеленој боји. З -скора промене корелације приказана је у ( е ) за НМ и ( ф ) за ХД. Траке боја у ( е - ф ) указују на то да су позитивне промене (индексиране з -сцоресима) приказане црвено-жутим, а негативне корелације приказане плаво-зеленом бојом.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд
Image

Анализа неурокогнитивне спреге на локалној густоћи функционалне повезаности (лФЦД) и глобалној РОИ густоће функционалне повезаности (гФЦД). ( а - б ) 10-бин хистограм з- трансформисаних корелација између 18 мјера понашања које приказују главне ефекте групе или алкохола и 10 РОИ ФЦД-а који показују главне ефекте групе или алкохола у нормалним контролама (НМ) ( а ) и тешких пића (ХД) ( б ) у стању плацеба (ПЛЦ) (плава) и алкохола (АЛЦ) (црвена), као и нормално одговара одговарајућим хистограмима тамно црвене и тамно плаве боје. ( ц - х ) Матрице П- вредности процењене на основу пермутацијског теста на ПЛС регресијским оптерећењима компонента, показујући снагу повезаности између сваког РОИ ФЦД и категорију понашања за НМ у ПЛЦ ( ц ), ХД у ПЛЦ ( д ), НМ у АЛЦ ( е ), ХД у АЛЦ ( ф ), НМ за промене из АЛЦ у ПЛЦ ( г ) и ХД за промене од АЛЦ у ПЛЦ ( х ). Траке сиве боје означавају опсег П- вредности (распон: 0–0, 1) приказаног у ( ц - х ).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Неурокогнитивно спајање

Проценили смо Пеарсонове коефицијенте корелације између учинка на 18 задатака понашања са значајним групним или алкохолним ефектима (Табела 3) и ФЦД 10 РОИ са значајним групним или алкохолним ефектима (Табела 3), за сваку групу и стање (Додатне табеле 5–8 ) као и корелације између проузрокованих алкохолом промена у РОИ ФЦД и промена у понашању у свакој групи (допунске табеле 9 и 10). Двосмерна анализа варијација поновљених мера на Фисхеровим з- трансформисаним корелацијама представљеним у Додатним табелама 5–8 показала је (слике 6а и б) значајан главни ефекат алкохола ( Ф (1, 179) = 19, 76, П <0, 0001) и значајна интеракција између алкохола и групе на неурокогнитивном спајању ( Ф (1, 179) = 5, 32, П = 0, 022). Међутим, ефекат Групе није био значајан ( Ф (1, 179) = 0, 68, П = 0, 41). Резултати су показали да АЛЦ у односу на ПЛЦ смањује неурокогнитивно повезивање у обе групе (средња вредност ПЛЦ = 0, 09, сд ПЛЦ = 0, 31; средња вредност АЛЦ = 0, 01, сд АЛЦ = 0, 28). Учинак интеракције указивао је да је у односу на ПЛЦ смањење неурокогнитивног спајања након алкохола било израженије у ХД (средњи ПЛЦ = 0, 12, сд ПЛЦ = 0, 36, средњи АЛЦ =-0, 01, сд АЛЦ = 0, 23; Слика 6б) него у НМ ( средња вредност ПЛЦ = 0, 06, сд ПЛЦ = 0, 26, средња АЛЦ = 0, 01, сд АЛЦ = 0, 22; слика 6а). Слични резултати неурокогнитивног повезивања са значајним ефектом алкохола и значајном интеракцијом групе и алкохола (видети додатну слику 3) добили смо четири априорна РОИ са познатом осетљивошћу на акутне или хроничне алкохолне ефекте. 3, 35, 36, 37, 38, 39

Асоцијације између понашања и ФЦД-а

Регресије ПЛС-а (види Материјали и методе) показале су да су у НМ у ПЛЦ стању (Слика 6ц) РОИ ФЦД-ови имали 7%, 23% и 5% одступања у расположењу / ефектима лекова, моторичким и когнитивним задацима. За фактор расположења / лека, Цалцарине лФЦД ( П = 0, 04), Церебеллум лФЦД ( П = 0, 02) и Церебеллум гФЦД ( П = 0, 03); за моторни фактор: Церебеллум лФЦД ( П = 0, 005), Церебеллум гФЦД ( П = 0, 01) и Тхаламус (МДН) лФЦД ( П = 0, 04); а за когнитивни фактор, постериорни цингулат лФЦД ( П = 0, 03) и Тхаламус (МДН) лФЦД ( П = 0, 02) значајно су допринели предвиђању индивидуалних разлика.

У НМ у АЛЦ стању (слика 6е), РОИ ФЦД-ови су чинили 10%, 11% и 17% варијансу у расположењу / ефектима лекова, моторичким и когнитивним задацима, респективно. За фактор расположења / лека, Цалцарине лФЦД ( П = 0, 02), задњи цингулат лФЦД ( П = 0, 002) и Тхаламус (МДН) лФЦД ( П = 0, 06); за фактор мотора, Тхаламус (МДН) лФЦД ( П = 0, 002) и Тхаламус (ВЛН) лФЦД ( П = 0, 02); а за когнитивни фактор, калцарински гФЦД ( П = 0, 05) значајно је допринео предвиђању индивидуалних разлика.

У ХД у ПЛЦ стању (слика 6д), РОД-ови ФЦД-ови су представљали 13%, 25% и 26% варијанције у расположењу / ефектима лекова, моторичким и когнитивним задацима, респективно. За фактор расположења / лека, Тхаламус (МДН) лФЦД ( П = 0, 03); за моторни фактор, Церебеллум лФЦД ( П = 0, 002) и Церебеллум гФЦД ( П = 0, 005); а за когнитивни фактор ПФЦ лФЦД ( П = 0, 05), калкарински гФЦД ( П = 0, 05), церебеллум гФЦД ( П = 0, 02) и таламус (ВЛН) гФЦД ( П = 0, 04) значајно су допринели предвиђању индивидуалних разлика.

У ХД у АЛЦ стању (слика 6ф), РОИ-ови ФЦД-ови су износили 16%, 22% и 32% одступања у расположењу / ефектима лекова, моторичким и когнитивним задацима, респективно. За фактор расположења / лека, Цалцарине лФЦД ( П = 0, 05); за фактор мотора, Церебеллум лФЦД ( П = 0, 05) и ПФЦ лФЦД ( П = 0, 03); а за когнитивни фактор Церебеллум гФЦД ( П = 0, 05) значајно је допринео предвиђању индивидуалних разлика.

У НМ, ПЛС регресија проузрокованих алкохолом промена (то јест АЛЦ-ПЛЦ) у резултатима понашања о променама РОИ ФЦД показао је да промене у ФЦД-има РОИ представљају 9%, 15% и 10% одступања у расположењу / ефектима лекова, моторичке и когнитивне оцене мењају се, респективно (Слика 6г). Промјене расположења / фактора дроге изазване алкохолом повезане су са промјенама у Тхаламус (ВЛН) лФЦД ( П = 0, 04) и Тхаламус (ВЛН) гФЦД ( П = 0, 06); промене моторичког фактора повезане су са променама у Церебеллум гФЦД ( П = 0, 03); и промене когнитивног фактора повезане су са променама калцаринског гФЦД ( П <0, 001) и Тхаламус (ВЛН) гФЦД ( П = 0, 03). У ХД (слика 6х), промене у ФЦД-у РОИ-а представљале су 9%, 14% и 36% одступања у расположењу / ефектима лекова, моторичким и когнитивним променама. Промене у расположењу / фактору лекова биле су повезане са променама у Тхаламус (ВЛН) лФЦД ( П = 0, 04) и Тхаламус (ВЛН) гФЦД ( П = 0, 01); промене у моторном фактору биле су повезане са променама у Тхаламус (МДН) лФЦД ( П = 0, 06); и промене когнитивног фактора повезане су са променама у Прецунеус-овом ФФЦД ( П = 0, 02).

Дискусија

Овде документујемо значајне регионалне ефекте акутне и хроничне употребе алкохола на ФЦД индексе који су били повезани са променама расположења / дејства дрога, моторних и когнитивних мера. Открили смо ефекте и групе и алкохола на таламус (види табеле 1 и 2), који укључују вентрално бочно (ВЛН) и медијално дорзално (МДН) језгра. ВЛН прима инпуте од можданог црева и интерактивно дјелује на кортикална подручја повезана са моторима, 63 док је МДН углавном повезан са ПФЦ-ом и везан је за памћење, пажњу, расположење и награду. 64, 65 У обе групе, промене алкохола изазване променама таламусних ФЦД-а биле су повезане са променама расположења / ефеката лекова (слике 6г и х), што је у складу са познатом функционалном улогом МДН-а. Таламус лФЦД такође су допринели предвиђању перформанси мотора и у ПЛЦ и у АЛЦ условима у НМ ( П <0, 05, слике 6ц и д). У ХД-у, промене у перформансама мотора из ПЛЦ-а у АЛЦ биле су повезане са променама у Тхаламус (МДН) лФЦД ( П = 0, 06, слика 6х). Утицај таламусне повезаности на моторичку функцију у НМ-у (и у условима ПЛЦ-а и АЛЦ-а) је у складу са доприносом ВЛН (језгра таламуса које преносе информације о мотору у кортекс) у моторним перформансама, али у ХД, повезаности између пада изазваног алкохолом у моторичким перформансама и промене у таламској повезаности (нарочито ВЛН) могу одражавати неуспешну компензацијску активност у таламуу (слика 6е). Супротно томе, у НМ-у је пад моторичких перформанси из ПЛЦ-а на АЛЦ био повезан са променама у повезивању можданог црева ( П = 0, 03, слика 6е). Ови налази показују да различити делови церебеларно-таламичког круга доприносе проузрокованим алкохолом променама моторичких перформанси у НМ насупрот ХД.

Налази повећане повезаности са таламусом током интоксикације могу објаснити зашто је таламус једно од најмање осетљивих региона на смањење метаболизма глукозе изазвано акутним алкохолом, 13, 17 при чему алкохол изазван повећањем таламске повезаности доводи до пораста метаболичких потреба. Осетљивост таламуса на акутни алкохол такође је у складу са претходним налазима који показују велико уношење алкохола у таламус примата који нису људи. 66 Таламичка језгра која су била под утицајем алкохола, односно ВЛН и МДН, су језгра која примају директну пројекцију ДА неурона у ВТА 67, 68 и стога њихова активација може одражавати алкохол изазвано допаминергичком сигнализацијом. У ствари, раније смо показали да су повећања ДА изазвана метилфенидатом повезана са метаболичким променама таламуса, које су значајно повећане у контроли, али не и код алкохоличара. 69 Наши налази су такође показали да је акутни алкохол значајно повећао глобалну повезаност у средњем мозгу као део гФЦД кластера усредсређеног на таламус (Табела 2), где су смештени неурони ДА. 70 Овај ефекат је у складу са утицајем алкохола на ДА сигнализацију. 71 Иако се степен утицаја вазодилатације изазваног алкохолом на повезаност у мировању не разуме, нисмо пронашли значајне ефекте акутног алкохола на регије на којима је изражена вазодилатација изазвана алкохолом, као што су фронтални и темпорални кортикус. 3, 6, 7, 8, 9

Такође смо открили значајне ефекте хроничног алкохола на таламус (Табела 1, Слика 2), који је показао значајно већу повезаност у НМ у односу на ХД. Поред тога, НМ је имао већу повезаност у калцарину (визуелни кортекс), ПФЦ, постериорном цингулату и прецунеусу, док је ХД имао већу повезаност у мождану од НМ. Обе групе у ПЛЦ показале су позитивну повезаност између когнитивних перформанси и веће таламичке повезаности (Слика 6, Додатне табеле 5 и 7). Међутим, код НМ, пад когнитивних перформанси изазван алкохолом (који укључује тестове инхибицијске контроле, извршне функције и визуоспацијалне пажње) био је повезан са повећањем повезаности у Тхаламус (ВЛН) гФЦД и Цалцарине гФЦД (Слика 6г, Додатна табела 9). Супротно томе, повећање повезаности прекунеуса узроковано алкохолом (допунска табела 4) повезано је са променама когнитивних перформанси ХД-а, сугерирајући да би повећање повезаности прецунеуса могло имати компензацијску улогу за веће когнитивне способности (допунска табела 10).

Мозак је једна од најосетљивијих регија мозга на штетне ефекте хроничног алкохола. 72 Према томе, виши ФЦД у мождану у ХД може одразити компензацију за превазилажење оштећења повезаних с понављаном употребом алкохола. Заправо, регресија ПЛС показала је да су у обе групе ФД-ови Церебеллум-а били најзначајнији предиктори моторичке функције ( П <0, 01, слике 6ц и д) у стању ПЛЦ-а. Међутим, само код ХД, виши церебрални ФЦД предвиђао је боље когнитивне перформансе и у ПЛЦ и АЛЦ условима (слике 6д и ф, допунска табела 8). Ипак, већи ФЦД-ови мозга у обје групе били су повезани са више моторичких грешака, али бржим временом на задатку, што указује на брзину и прецизност (тачке 5 и 7). Резултати сугерирају да виши церебрални ФЦД може бити компензацијски одговор, али само за когнитивне перформансе (на пример, решавање сукоба и инхибицију) у ХД.

У ХД-у смо идентификовали две категорије промена ФЦД: смањење кортикалног и таламичког ФЦД и повећање церебеларног ФЦД. Ова група је такође показала знатно ниже перформансе у низу когнитивних задатака. ПЛС регресија је показала да велики распон РОИ ФЦД доприноси когнитивним перформансама у овој групи у ПЛЦ-у (слика 6ц). Штавише, већа повезаност у овим регионима била је позитивно повезана са перформансама задатка (допунска табела 7), што је довело до закључка да што је нижа повезаност у тим РОИ-има, нижи су когнитивни перформансе у ХД. Иако није било групне разлике у моторичким функцијама између ХД и НМ, регресија ПЛС показала је значајан церебеларни допринос моторичким перформансама у ХД (слика 6ц), сугерирајући компензацијску улогу повећаног церебралног ФЦД-а у ХД-у.

Акутна и хронична изложеност алкохолу пружају јединствене могућности и изазове за проучавање повезаности између људског понашања и можданих функција. Акутна и хронична конзумација алкохола утичу на широк распон мера расположења, моторичких и когнитивних функција. 2, 73, 74, 75 Алкохол утиче на активност неурона 51, али и на индиректне мере активности неурона. Повећање ЦБФ-а вазодилатацијом и пад метаболизма глукозе метаболизмом ацетата су примери дејства алкохола на индиректне мере мождане активности. 13, 17, 19, 76, 77 Због велике осетљивости ЦБФ-а и ЦМРглц-а на не-неуронске ефекте изазване алкохолом, овде смо користили алтернативни индекс мождане активности у мировању, односно одмарање ФЦД-а, за индексирање спорог ритма синхрони неуронски ритми унутар (лФЦД) и између (гФЦД) подручја мозга. Претходно истраживање је показало да ФЦД чини велики део потражње глукозе и активности мозга у мировању. 33, 34 Поред тога, постоје докази да је повезаност у стању мировања осетљивија на ефекте алкохолног опијања на активност неурона у односу на мере ЦБФ-а. 26, 78 Наши резултати показују да ни акутни ни хронични алкохол не утичу на ФЦД индексе у целом мозгу (допунска табела 4). То је у супротности са налазима ЦМРглц 11, 13 и ЦБФ 6, 79, 80, 81 који показују значајне промене у мозгу код акутног алкохола и код алкохоличара. Наши резултати подржавају став да на ФЦД индексе не утичу примарно вазодилатација изазвана алкохолом нити измјене енергетских супстрата метаболизма мозга.

Свеукупно, алкохол је смањио повезаност између индивидуалних разлика у РОИ ФЦД-има у обе групе ( П = 0, 03). Такође је смањила неурокогнитивну спрегу између понашања и РОИ ФЦД-а у обе групе ( П <0, 0001), али још више код ХД ( П = 0, 02). Слични ефекти пронађени су када се користе а приори РОИ (допунска слика 3). Ово указује да аспекти промене повезаности мозга (индексирање мождане активности) услед излагања алкохолу могу бити посредовани утицајем алкохола на равнотежу између ексцитацијских и инхибицијских неуротрансмитера, 51, 52 и делом одражавају напор мозга (регионално смањење или повећање активности ) да вратите ову равнотежу независно од функције погођених регија. Даље одређивање овог феномена мораће да сачека у будућим истраживањима.

Будуће студије ће бити потребне за процену обновљивости наших тренутних налаза. Нарочито, на основу наше ограничене величине узорка, не можемо направити снажне закључке о значају повезаности између ФЦД индекса и мјера понашања. Ипак, наша открића показују обећање мерила стања мировања као биомаркера промена у понашању повезаних са алкохолом. Друго ограничење ове студије је родна неравнотежа између две групе. Иако смо користили родни коваријант, он не узима у обзир родну неравнотежу (то јест, није било жена у ХД-у) у групним контрастима, већ само рачуна о родним разликама унутар групе (то јест за НМ). Да бисмо ублажили забринутост да би групне разлике могле да буду вођене неравнотежом сполова 82, 83 између НМ и ХД, ми смо обавили групне поређења након што смо искључили учеснице из НМ групе. Пронашли смо сличне обрасце разлика у лФЦД (осим задњег цингулатског кластера) и гФЦД између две групе (допунске слике 4 и 5, П ФВЕ <0, 05, кориговане за величину кластера) до када су укључене женке (слике 1 и 3, П ФВЕ <0, 05, исправљено за величину кластера). Ови налази потврђују да родна предрасуда није првенствено допринела групним разликама у ФЦД-у. Иако недавна истраживања сугерирају да постоји већа варијабилност између субјеката него варијабилност између сполова, 84 не можемо утврдити у којој је мјери групне разлике погођене неравнотежом сполова. Ово ограничава опћенитост налаза у односу на групне разлике.

Укратко, показали смо да су ФЦД индекси осетљиви на регионалне промене услед акутних или хроничних алкохолних ефеката. Открили смо да су МДН и ВЛН у таламуу веома осетљиви и на акутне и на хроничне ефекте алкохола, док су калкарин, мозак, задњи цингулат, ПФЦ и прецунеус били осетљиви на хронично дејство алкохола. Промене расположења изазване алкохолом предвиђене су променама таламске повезаности, док су промене у моторичким перформансама повезане са церебеллоталамичком мрежом (то јест, церебеларним ФЦД-ом у НМ-у и таламијским ФЦД-ом у ХД-у). Распон РОИ допринео је предвиђању когнитивних перформанси у ХД-у, који су такође били лошији у низу когнитивних задатака у односу на НМ. Налази показују да нижа кортикална и таламичка повезаност у ХД доприносе паду когнитивних перформанси, за које се претпоставља да су последица употребе тешког алкохола. Закључно смо представили нови покушај повезивања неуралних и понашајних промена посредованих акутним и хроничним излагањем алкохолу који се могу користити као биомаркери преласка са лаког на тешко пијење.

Додатне информације

ПДФ датотеке

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)