Антидепресивна активност лечења антитокинима: систематски преглед и мета-анализа клиничких испитивања хроничних упалних стања | молекуларна психијатрија

Антидепресивна активност лечења антитокинима: систематски преглед и мета-анализа клиничких испитивања хроничних упалних стања | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Биомаркери
  • Депресија

Апстрактан

Упални цитокини су обично повишани у акутној депресији и повезани су са резистенцијом на моноаминергичко лечење. Да бисмо испитали потенцијалну улогу цитокина у патогенези и лечењу депресије, спровели смо систематски преглед и мета-анализу антидепресивне активности лечења антитокинима користећи клиничка испитивања хроничних упалних стања где су депресивни симптоми мерени као секундарни исход. Систематска претрага база података ПубМед, ЕМБАСЕ, ПсицИНФО и Цоцхране, претрага референтних листа и сажетака са конференција, праћен поступком одабира студије, дао је 20 клиничких испитивања. Метаанализа случајних ефеката седам рандомизованих контролисаних испитивања (РЦТ) у којима је учествовало 2370 учесника показала је значајан антидепресивни ефекат лечења антитокинима у поређењу са плацебом (стандардизована средња разлика (СМД) = 0, 40, интервал поузданости 95% (ЦИ), 0, 22–0, 59 ). Лекови са факторима туморске некрозе најчешће су проучавани (пет РЦТ); СМД = 0, 33 (95% ЦИ; 0, 06-0, 60). Одвојене мета-анализе два РЦТ-а додатног лечења анти-цитокинима и осам не-рандомизованих и / или не-плацебо студија давале су сличне процене ефекта малих до средњих вредности у корист терапије анти-цитокинима; СМД = 0, 19 (95% ЦИ, 0, 00–0, 37) и 0, 51 (95% ЦИ, 0, 34–0, 67). Адалимумаб, етанерцепт, инфликимаб и тоцилизумаб показали су статистички значајна побољшања депресивних симптома. Мета-регресија истражујући предикторе одговора, открила је да је антидепресивни ефекат повезан са основном тежином симптома ( П = 0, 018), али не и са побољшањем примарне физичке болести, пола, старости или трајања студије. Налази указују на потенцијално узрочну улогу цитокина у депресији и да модулатори цитокина могу бити нови лекови за депресију код хронично упаљених субјеката. Поље сада захтева РЦТ модулаторе цитокина који користе депресију као примарни исход код субјеката са високом упалом који нису други физички обољели.

Увод

Асоцијација имунолошког система и мозга може понудити ново механичко разумевање и увид у нове терапије депресије. Цитокин посредована комуникација између имуног система и мозга била је умешана у патогенезу депресије. 1, 2, 3 Велика депресија је честа (свака четврта) после лечења интерфероном, моћан индуктор цитокина, код пацијената погођених вирусом хепатитиса Ц. 4 Експериментална имуноактивација код здравих добровољаца доводи до депресивних симптома и смањења когнитивних перформанси. 5, 6 Метаанализе унакрсних пресека потврђују повишене нивое циркулирајућих упалних цитокина код пацијената са депресијом, 7, 8, 9, 10 и лонгитудинална испитивања показала су да повишени нивои цитокина у серуму претходе, па потенцијално изазивају депресивне симптоме. 11, 12 Однос доза-одговор између серумске концентрације интерлеукина 6 (ИЛ-6) у детињству у 9 години и последичних депресивних симптома у раној одраслој доби са 18 година пријављен је у Авоновој лонгитудиналној студији родитеља и деце рођења. 11 Из кохорте Вхитехалл ИИ пријављена је и лонгитудинална повезаност између циркулирајућих маркера упале и накнадних симптома депресије. 12 Надаље, сматра се да активација инфламаторног система стоји у основи антидепресива који наглашава учешће у одговору на лечење. 13, 14 Дакле, да ли циљање упале, посебно упалних цитокина, може пружити терапијску корист пацијентима са депресијом је кључно питање.

Метаанализа рандомизованих контролисаних испитивања (РЦТ) 15 нестероидних противупалних лекова (НСАИД), која се дају као једини лек или као додатак антидепресивима, указује да могу бити ефикаснија од плацеба у лечењу депресије (Цохенов д = 0, 27; 95% интервал поузданости (ЦИ), 0, 08–0, 45), 16 иако постоје ограничења за појединачне студије, као што су оштећења. Иако ови резултати указују на упалну компоненту на депресију, даље испитивање доказа у вези са лековима који модулирају цитокин може помоћи у расветљавању важности упале за специфичну терапију и лечење депресије. НСАИД су анти-упални агенси широког спектра који делују и на друге мете, као што су глукокортикоидни рецептори. 17 Ови рецептори су сами по себи релевантни за патофизиологију депресије, 18 па је нејасно у којој мери је антидепресивно дејство НСАИД последица само противупалног деловања. Неки НСАИД, као што су инхибитори циклооксигеназе-2, повећавају ризик од кардиоваскуларних болести, 19 позната је коморбидност за депресију, па њихова употреба код депресије може бити проблематична. Поред тога, многа испитивања противупалних лекова за депресију заснивају се на људима са хроничном физичком болешћу 16, али није јасно да ли је побољшање депресије последица побољшања физичке болести.

Цитокински модулатори, који укључују моноклонска антитела и инхибиторе цитокина, чине чистију анти-инфламаторну класу јер циљају специфичне цитокинске путеве. Недавно је доказ РЦТ инфликсимаба, моноклонског антитела специфичног за фактор некрозе тумора (ТНФ-α), известио о побољшањима код пацијената са депресијом отпорном на лечење коју карактерише велика упала на почетној основи. 20 Подржани великим бројем РЦТ-а, цитокински модулатори су добро утврђени третмани за хронична упална стања, као што су реуматоидни артритис 21 и псоријаза. 22 Многа од ових клиничких испитивања такође су известила о секундарним психосоцијалним мерама исхода, укључујући депресивне симптоме, који би се могли користити у решавању важних питања која се тичу потенцијалне корисности лека против цитокина за депресију. Поред квантификације антидепресивног ефекта лечења анти-цитокинима, испитивање односа између побољшања депресивних симптома и физичких симптома може конкретно да разјасни улогу упале у депресији. Претходни РЦТ указују да почетна тежина депресије умањује антидепресивне ефекте моноаминергичких лекова 23 и психотерапију; Није јасно да ли је то случај и са лековима против цитокина.

Извештавамо о систематском преиспитивању и метаанализи секундарних података из клиничких испитивања лечења антицитокинима у хроничним упалним стањима како бисмо одговорили на следећа кључна отворена питања: (1) да ли блокирање путева специфичних инфламаторних цитокина доводи до побољшања депресивних симптома; (2) каква је веза између антидепресива и побољшања физичке болести; (3) је антидепресивно дејство повезано са почетном тежином депресивних симптома; (4) да ли постоји било каква разлика у полу или старости антидепресива. Одговори на ова питања пружили би важне трагове о томе да ли инфламаторни цитокини имају узрочну улогу у депресији и да ли могу да буду корисни модулатори цитокина за лечење депресије.

материјали и методе

Стратегија претраге и избор студија

Систематична претрага база података ПубМед, Ембасе, ПсицИНФО и Цоцхране извршена је за сва клиничка испитивања модулатора цитокина који су укључивали људе на енглеском језику објављена до 5. априла 2016. године, где су депресија или депресивни симптоми пријављени као исход. Појмови за претрагу су укључивали термине за индексирање као и замјенске знакове за максималан поврат: „(моноклонско антитело * ИЛ цитокин инхибитор ИЛИ тоцилизумаб ИЛИ инфликсимаб ИЛИ адалимумаб ИЛИ устекинумаб ИЛИ етанерцепт ИЛИ дупилумаб) И (депресија ИЛИ депресивни симптом)“. Такође смо претражили референтне листе дохваћених чланака и сажетке са конференција и писали кључним ауторима на терену за необјављене податке.

Укључена су и клиничка испитивања специфичних инхибитора цитокина или моноклоналних антитела против специфичних инфламаторних цитокина који су мерили депресивне симптоме помоћу препознатог алата. Да бисмо добили свеобухватан преглед литературе, укључили смо све клиничке тестове, односно РЦТ-ове, двоструко слепе или отворене етикете, као и не-рандомизоване студије (анализиране одвојено). Испитивања која су испитивала модулаторе цитокина као додатак терапији интерфероном, користила су моноклонска антитела као методу за детекцију подтипа леукоцита или испитивала моноклонска антитела против циљева који нису инфламаторни цитокин (на пример, васкуларни фактор раста, адхезијски молекул). 25 Одабир литературе и студије из литературе вршили су НК и ГМК; било какве разлике решене су дискусијом.

Вађење података и статистичка анализа

Подаци су извучени из објављених чланака или добијени директним контактирањем аутора ако релевантни подаци нису пријављени. Када аутори нису могли доћи, али подаци су били доступни у раду у графичком формату (два РЦТ-а), 26, 27 вредности извучено је коришћењем софтвера за који се показало да је поуздан начин вађења података за мета-анализе. 28 РЦТ-ова је процењено на квалитети користећи ЦОНСОРТ критеријуме; 29 резултата одражава постотак ЦОНСОРТ предмета којих се студија придржавала. Успоредили смо љествицу депресије тако да виши резултати одражавају већу тежину симптома множењем резултата с обрнутим скалама на -1. За студије које су укључивале више оружја за интервенцију на основу различитих доза истог лека, објединиле смо средства и сдс ових група да бисмо израчунали јединствену меру исхода. Овде је здружени сд (сд сабран ) једнак квадратном корену од (сд 1 ^ 2 × (н 1 -1) + сд 2 ^ 2 × (н 2 -1)) / ((н 1 -1) + (н 2 -1)). Величине ефеката израчунате су као стандардизована средња разлика (СМД) за континуиране исходе према формули

Image

. Коефицијенти квота за бинарне исходе креирани су према формули (исход 1 група 1 × резултат 2 група 2 ) / (исход 2 група 1 × резултат 1 група 2 ). Затим се коефицијенти квота трансформишу у СМД дељењем природног логаритма коефицијента квоте на 1, 81. 30

На основу методологије студије, три врсте студија комбиноване су одвојено коришћењем метаанализе случајним ефектима: РЦТ лекова против цитокина и плацеба; РЦТ помоћног лечења анти-цитокинима (лек против цитокина и активно лечење у односу на активно лечење); и друга испитивања (не рандомизоване и / или студије које нису плацебо). За ефекте РЦТ процењене су као СМД коришћењем резултата озбиљности депресије у лечењу и плацебо групама на крају испитивања. СМД је одговарајућа мера процене ефекта када студије процењују исту променљиву (на пример, депресивне симптоме), али мере је на различите начине. 31 Поред тога, израчунали смо СМД користећи промену степена тежине депресије од почетне до краја испитивања у свакој групи да бисмо испитали робусност оригиналних резултата (анализа осетљивости). Анализе осетљивости такође су извршене након што су из мета-анализе искључени специфични РЦТ-ови. За остала испитивања, СМД је израчунато као разлика у степену озбиљности депресије од почетне до краја испитивања, јер није присутна ниједна контролна група. Све су студије пондерисане методом обрнуте варијанце, па су студије са већим узорцима добиле већу тежину. Када је то могуће, израчунали су се збирни процени ефекта за одређене лекове. Хетерогеност између студија је испитивана израчунавањем Цоцхране-ове статистике хетерогености К и статистике И2 која представља део варијације између студија које се могу приписати хетерогености. 32 Предиспозиција публикације оцењена је за сваку групу студија визуелним прегледом парцела лијевка, укључујући Егеров тест, 33 и методу дозирања и пуњења. 34 Анализирали смо РЦТ-ове додатног лечења анти-цитокинском терапијом одвојено, јер су ове студије упоредиле комбинацију лека против цитокина и анти-реуматски лек који модификује болест (ДМАРД) само са ДМАРД-ом. Један РЦТ 35 давао је адалимумаб свим учесницима 4 недеље пре него што их је насумично одредио на плацебо или адалимумаб током наредних 52 недеље, па смо такође укључили податке из прве 4 недеље у мета-анализу „других испитивања“. У ову категорију су укључени и подаци из две студије 36, 37 који су рандомизирали појединце у различите режиме дозирања истог лека, али нису имали плацебо групу, а не-рандомизована студија 38 .

Све секундарне анализе засноване су на плацебо-контролираним РЦТ-овима, јер представљају највиши квалитет научних доказа о ефикасности. Мета-регресије су изведене да би се испитао однос између процене ефекта депресије и (1) процене ефекта за примарни физички исход; (2) основна тежина депресивних симптома; (3) пол (проценат мушких учесника у сваком узорку); и (4) просечна старост узорка. Квантифицирали смо основну озбиљност симптома депресије на стандардизовани начин, а не да бисмо користили средње резултате јер су студије користиле различите скале за мерење депресије. Идентификовали смо општу дистрибуцију становништва за сваку меру 39, 40, 41, 42, 43 која је коришћена за израчунавање величине ефекта (СМД) основне тежине симптома за узорак у поређењу са општом популацијом. Све анализе су изведене у Р коришћењем пакета метафора за мета-анализу и мета-регресију; 44 кодова за анализу доступни су на захтев.

Резултати

Претрагом литературе пронађено је 350 потенцијално релевантних чланака од којих је 20 студија коначно укључено у преглед (погледајте Слику 1 за ПРИСМА дијаграм претраге литературе). Од укључених студија, седам је РЦТ лекова против цитокина и плацеба, три су РЦТ адјунктивног лечења анти-цитокинима, а 10 су била друга дизајна студија као што су рандомизирана и / или не-плацебо испитивања (Табела 1) .

Image

ПРИСМА Дијаграм тока одабира студије за систематски преглед.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Табела пуне величине

Метаанализа РЦТ лекова против цитокина против плацеба

Метаанализа седам рандомизованих, двоструко слепих, плацебо-контролисаних испитивања, 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 у којима је учествовало 1309 испитаника лечених анти-цитокинима и 1061 испитаника лечених плацебом, показала је значајно побољшање у депресивности симптоми лечења анти-цитокинима у поређењу са плацебом; СМД = 0, 40 (95% ЦИ, 0, 22–0, 59) (Слика 2а). Доказали смо значајну хетерогеност међу студијама ( П < 0, 001; И 2 = 73%). Лекови против ТНФ-а најчешће су проучавани (пет РЦТ-а), 20, 26, 27, 35, 46 који су као група показали значајан антидепресивни ефекат; СМД = 0, 33; 95% ЦИ, 0, 06–0, 60 (Слика 3). Такође је било доказа о значајној хетерогености међу овим студијама ( П = 0, 02; И 2 = 75%). Што се тиче специфичних лекова, заснованих на два испитивања, процена ефекта за адалимумаб 35, 46 (СМД = 0, 39; 95% ЦИ, 0, 05–0, 72) и за етанерцепт 26, 27 (СМД = 0, 45; 95% ЦИ, 0, 07–0, 83 ) били су слични (слика 2а). Није било доказа о значајној хетерогености између испитивања са адалимумабом ( П = 0, 134; И 2 = 55%), али било је доказа о хетерогености међу испитивањима етанерцепта ( П = 0, 05, И2 = 73%).

Image

Мета-анализа антидепресивне активности лечења анти-цитокинима. (а) Метаанализа РЦТ лекова против цитокина против плацеба. (б) Мета-анализа РЦТ лекова против цитокина плус ДМАРД у односу на ДМАРД. (ц) Мета-анализа других испитивања (не-рандомизована и / или не-плацебо). ЦИ, интервал поузданости; ДМАРД, промена реуматоидних лекова који мењају болест; РЦТ, рандомизовано контролисано испитивање.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд
Image

Антидепресивна активност лечења анти-ТНФ-ом: мета-анализа РЦТ-а. ЦИ, интервал поузданости; РЦТ, рандомизовано контролисано испитивање; ТНФ, фактор некрозе тумора.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Анализа осетљивости седам РЦТ-а, 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 на лекове против цитокина и плацеба заснована на промени степена озбиљности депресије од почетног до краја испитивања показала је врло сличне резултате као у оригиналној анализи; СМД = 0, 37 (95% ЦИ; 0, 18–0, 57) (види онлине додатну слику 1). Ипак, остао је доказ о хетерогености ( П <0, 001; И 2 = 76%).

Метаанализа РЦТ-а додатног лечења анти-цитокинима

Од три испитивања 48, 49, 50 која су користила анти-цитокинске лекове као помоћно лечење, два су пружила довољно података за метаанализу (Слика 2б). 49, 50 Обе ове студије упоредиле су комбинацију етанерцепта и ДМАРД-а ( н = 544) само са ДМАРД-ом ( н = 405). Мета-анализа показала је мали ефекат етанерцепта плус ДМАРД на депресивне симптоме у поређењу са самим ДМАРД-ом (СМД = 0, 19; 95% ЦИ, 0, 00–0, 37). Није било доказа о хетерогености између студија ( П = 0, 158; И2 = 49%).

Метаанализа осталих испитивања

Од 10 не-рандомизираних и / или нон-плацебо студија, 36, 37, 38, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 осам је пружило довољно података за метаанализу који су укључивали 1744 пацијента са основним подацима и следе -уп (слика 2ц). 35, 36, 38, 51, 52, 53, 54, 55 Метаанализа ових студија сугерисала је значајно побољшање депресивних симптома након лечења антитокинима (СМД = 0, 51; 95% ЦИ, 0, 34–0, 67). Доказано је значајна хетерогеност међу овим истраживањима ( П <0, 001; И 2 = 73%). Лекови против ТНФ-а најчешће су проучавани (шест студија), који су као група показали значајан антидепресивни ефекат (СМД = 0, 58; 95% ЦИ, 0, 39–0, 77) (видети мрежну додатну слику 2). Међутим, међу овим студијама је било доказа о значајној хетерогености ( П = 0, 002; И 2 = 67%). Што се тиче специфичних лекова, сви адалимумаб, инфликсимаб и тоцилизумаб показали су статистички значајна побољшања депресивних симптома. Процјене метааналитичког ефекта за адалимумаб: СМД = 0, 67 (95% ЦИ, 0, 47–0, 87); инфликсимаб: СМД = 0, 66 (95% ЦИ, 0, 14–1, 18); и тоцилизумаб: СМД = 0, 31 (95% ЦИ, 0, 20–0, 42). Није било доказа о значајној хетерогености у ниједној од ових метаанализа (све П> 0, 05).

Повезаност са побољшањем физичке болести

Мета-регресија шест РЦТ-а 26, 27, 35, 45, 46, 47 није пронашла доказе за повезаност између побољшања депресивних симптома и мере мера исхода примарне болести на крају испитивања (нагиб = 0, 37; СЕ = 0, 28; П = 0, 182) (Слика 4). Студија Раисон ет ал. 20 је искључено из ове анализе, јер је у овом покусу депресија била примарни исход, па није проучавана физичка болест.

Image

Мета-регресија повезаности између антидепресива и побољшања у физичкој болести. П- вредност за мета-регресијски нагиб указује да нема статистички значајне повезаности између антидепресивног ефекта лечења антитокинима и побољшања физичке болести. На слици је приказано да се антидепресивни ефекат не мења значајно (односно повећава или смањује) кроз читав низ процена ефеката за физичку болест. СМД, стандардизована средња разлика.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Повезаност са озбиљношћу симптома депресије на почетку

Мета-регресија седам РЦТ-а 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 показала је повезаност између антидепресива дејства анти-цитокина и основног степена озбиљности депресивних симптома (нагиб = –0, 12; СЕ = 0, 05; П = 0, 018) . Међутим, асоцијација је постала неважна након што су Раисон и др. Искључили РЦТ . 20 (нагиб = –0, 05; СЕ = 0, 12; П = 0, 662). Удружење смо истражили искључујући РЦТ од Раисон ет ал. 20, јер је озбиљност полазне депресије била много већа у овој студији (СМД почетне депресије 6, 36) у поређењу с осталим РЦТ (0, 08–1, 91).

Повезаност са полом и годинама

Није било чврстих доказа за полну разлику у антидепресивном ефекту лечења анти-цитокинима као повезаности између побољшања депресивних симптома и процента мушких испитаника у узорку, заснованих на мета-регресији седам РЦТ-а, 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 нису достигли значај (нагиб = 1, 29; СЕ = 0, 66; П = 0, 051). Поновна анализа након искључења студије коју су направили Раисон ет ал. , 20 у којем су само 33% испитаника били мушкарци, додатно је ослабио асоцијацију (нагиб = 0.66; СЕ = 0.71; П = 0.355). Слично томе, није постојала повезаност СМД за депресивне симптоме и средњу старост узорка (нагиб = 0, 008; СЕ = 0, 028; П = 0, 788).

Повезивање са трајањем студија

Трајање праћења у РЦТ-има лека против цитокина и плацеба било је слично (12-16 недеља), осим испитивања Лофтус ет ал. (Табела 1). Мета-регресија седам РЦТ-а 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 није показала повезаност између антидепресивног ефекта лечења анти-цитокинима и трајања студије (нагиб = -0, 004; СЕ = 0, 007; П = 0, 52).

Анализе осетљивости

Анализа осетљивости РЦТ-а 20, 35, 45, 46, 47 искључујући две студије Тиринга ет ал. 26, 27 из којих су подаци извучени помоћу софтвера нису значајно променили резултате; СМД = 0, 37 (95% ЦИ; 0, 11–0, 63) (види онлине додатну слику 3). Међутим, остао је доказ о значајној хетерогености ( П = 0, 003; И2 = 79%). За разлику од осталих РЦТ-а, суђење Раисон ет ал. 20 заснован је на случајевима депресије отпорне на лечење без значајних физичких коморбидитета. Мета-анализа РЦТ-а 26, 27, 35, 45, 46, 47 искључујући ово испитивање дала је мало већу процену ефекта; СМД = 0, 46 (95% ЦИ; 0, 30–0, 61) (види мрежну додатну слику 4). Међутим, међу овим студијама су постојали докази за значајну хетерогеност ( П = 0, 016; И 2 = 61%). РЦТ од стране Лофтус ет ал. 35 је било другачије у погледу дужине праћења (видети Табелу 1). Мета-анализа која искључује овај РЦТ 20, 26, 27, 45, 46, 47 није значајно променила резултате; СМД = 0, 43 (95% ЦИ; 0, 21–0, 65) (види онлине додатну слику 5). Међутим, остао је доказ о значајној хетерогености ( П = 0, 002; И 2 = 76%).

Процена пристраности публикације

Визуелни преглед процена ефекта лијевка из седам РЦТ-а наговештава да нема доказа о пристраности објављивања (види мрежну додатну слику 6), што је у складу с незначајним Егеровим тестом за асиметрију заплетом лијевка ( П > 0, 05). Слично томе, анализе тримања и пуњења нису показале никакве доказе о асиметрији симетрије делова тока за РЦТ. Било је премало студија које би омогућиле процену пристраности публикације међу РЦТ-има додатног лечења анти-цитокинима. За остала испитивања (не-рандомизирана, не-плацебо) Егеров тест за асиметрију парцеле лијевка ( П > 0, 05) и визуелни преглед парцеле лијевка нису сугерисали никакве доказе за пристраност објављивања (види мрежну додатну слику 7). Међутим, метода урезивања и пуњења указивала је на присуство асиметрије делова лијевка и да би биле потребне додатне четири студије да би се постигла симетрија која би довела до благог слабљења величине ефекта (подрез и испуна СМД = 0, 36; 95% ЦИ, 0, 18–0, 55). Познато је да метода урезивања и пуњења може потценити процене ефеката када постоји значајна хетерогеност међу студијама; 58 заиста, након што је анализа ограничила на анти-ТНФ студије, хетерогеност се смањила и више није било доказа о асиметрији заплета лијевка ( П = 0, 50).

Дискусија

Налази из овог великог систематског прегледа 20 студија, укључујући метаанализе 16 студија укупне вредности 5063 учесника, показују да лечење анти-цитокинима побољшава симптоме депресије. Приметили смо значајне резултате који фаворизују цитокинске модулаторе над одговарајућим контролним групама са проценама ефекта од 0, 40 за РЦТ лечење антитокитинима и плацебом, 0, 19 за РЦТ помоћног лечења анти-цитокин терапијом и 0, 51 за друге (не рандомизоване и / или не -плацебо) студије. Што се тиче предиктора одговора, додатне анализе засноване на РЦТ показале су да је антидепресивни ефекат повезан са озбиљношћу депресивних симптома на почетку, али не и са побољшањем физичке болести (примарни исход под истрагом код свих, осим једног РЦТ), пола и старости учесника, или трајање студије Анализе осетљивости користећи другу методу за израчунавање СМД-а или искључење одређених РЦТ-а, нису значајно измениле резултате који сугеришу да су налази робусни. Резултати дају важне трагове у вези са улогом упалних цитокина у депресији и потенцијалима модулатора цитокина као лековима за депресију. Чини се да лекови против цитокина нуде ефекте лечења у распону величина малих до умерених ефеката, што је упоредиво са проценама примећеним за уобичајене антидепресиве. 23 Резултати су у складу с претходном мета-анализом НСАИД-а, која је обухватала три РЦТ инхибитора цитокина. 16 Резултати су такође у складу са недавном мета-анализом лечења анти-ТНФ-ом код људи са хроничном физичком болешћу који су пријавили побољшање симптома депресије и анксиозности. 59 Међутим, на основу метаанализе седам РЦТ-а, тренутна студија даје робусну, статистички значајну процену ефекта која фаворизује лечење анти-цитокина за депресију. Поред рандомизираних, двоструко слепих, плацебо-контролисаних клиничких испитивања (златни стандард), прегледали смо РЦТ-ове адјунктивног лечења анти-цитокин терапијом и не-рандомизоване студије које нуде свеобухватно ажурирање литературе.

Студије укључене у овај преглед, осим оне коју су објавили Раисон ет ал. 20 извештавају о континуираним мерама депресије, односно о степену тежине симптома, а не о категоричкој дијагнози депресије. Да бисмо израчунали величину ефекта, користили смо резултате озбиљности депресије за лечење и плацебо групе на крају испитивања за све РЦТ, укључујући један од Раисон ет ал. Такође смо користили промену у резултатима депресије од почетне до краја суђења. Непостојање повезаности између побољшања депресивних симптома и оног код примарне физичке болести указује на узрочну улогу инфламаторних цитокина у депресији, што сугерише да побољшање расположења није само артефакт осећаја физичког бољег стања после лечења анти-цитокинима. Испитивање временског тока ефекта у појединим студијама може дати неке трагове у вези са основним механизмом антидепресивног ефекта лечења анти-цитокинима. РЦТ Тиринг ет ал. 27 пријављених резултата за умор и депресију током 12-недељног лечења етанерцептом и плацебом за псоријазу. У поређењу са плацебом, етанерцепт је довео до побољшања умора током 2 недеље у испитивању и код депресивних симптома до 4. недеље. У овој студији побољшање депресивних симптома је повезано са побољшањем умора, али не (снажно) са побољшањем псоријазе, што је у у складу с нашим мета-регресијским налазом. Неуровегетативни симптоми, попут умора, који се брзо развијају након имуноактивне активације код људи, приписују се деловању упалних цитокина на мозак. 60, 61 Стога је могуће да антидепресивни ефекат лечења анти-цитокинима посредује побољшањем неуровегетативних симптома изазваних цитокинима. Ова хипотеза треба тестирати у будућим студијама.

У будућности су потребни РЦТ-ови лечења анти-цитокинима који користе депресију као примарни исход код особа са високом упалом које нису друге физичке болести. Иако су у току даље студије (на пример, НЦТ02363738 и НЦТ02473289), резултати из РЦТ-а од стране Раисон ет ал. 20 укључених у ову метаанализу показало је корисне ефекте инфликсимаба за случајеве депресије отпорне на лечење само код оних са повишеним нивоом ЦРП у серуму на почетној основи. Случајеви депресије отпорне на лечење са повишеним нивоом упалних маркера могу бити идеални кандидати за РЦТ модулаторе цитокина из више разлога. Отприлике трећина свих депресивних пацијената има отпорност на антидепресиве 62, а око трећина свих депресивних пацијената има повишен серумски ЦРП (> 3 мг л- 1 ). 63 Ово можда није случајност. Заиста, активација инфламаторног система, одражена повишеном концентрацијом маркера упале у серуму, предвиђа лош одговор антидепресива, 13, 14 и пацијенти који су резистентни на лечење и даље показују повишени ниво цитокина. 64, 65 Сматра се да упала и последична активација ензима који метаболирају триптофан, индолеамин, 2, 3-диоксигеназа, подупиру трајне симптоме упркос терапији антидепресивима код депресивних пацијената који су „упали“. 66 Упални цитокини као што су интерферон-γ, ТНФ-α и ИЛ-6 могу индуковати индолеамин 2, 3-диоксигеназу. 67, 68 За мишеве, који блокирају ТНФ-α са етанерцептом 67 или ИЛ-6 моноклонским антителом 69, извештено је да спречавају понашање налик депресији после изложености инфламаторном стимулусу или стресу. Према томе, терапија која модулира цитокине вероватно ће бити корисна за подскуп пацијената са депресијом, посебно за оне са доказима о упали.

Што се тиче специфичних врста студија, мета-анализа два РЦТ-а анти-цитокинских лекова као додатак лечењу ДМАРД-ом показала је мању величину ефекта у односу на рандомизирана испитивања плацебом контролисана, што би могло бити последица потенцијалних антидепресивних ефеката лекова који се користе као поређење лечење. С друге стране, величина обједињеног ефекта за не-рандомизоване и / или не-плацебо студије била је већа од оне за РЦТ вероватно због недостатка упоредне групе која би обрачунавала плацебо ефекат. Повезаност између почетне тежине депресивних симптома и одговора на лечење анти-цитокинима знатно је смањена након искључења вањске масти, иако је повезаност између почетне озбиљности и антидепресива одговор добро позната. 23 То је могуће зато што је озбиљност депресије била релативно ниска у свим РЦТ, осим оне коју су објавили Раисон ет ал., 20 која укључује случајеве депресије отпорне на лечење. Добро је познато да је основна тежина симптома у позитивној корелацији са ефектом лечења антидепресивима, тако да демонстрација благотворног дејства анти-цитокина у узорцима са релативно ниским резултатима депресије указује на снажна антидепресивна својства ових лекова. Није било доказа о повезаности између антидепресивног ефекта цитокинских модулатора и пола или старости учесника. Слично депресији, аутоимуна хронична запаљенска стања, као што је реуматоидни артритис, су чешћа код жена него мушкараца (3: 1), 70 али секс не утиче на реакцију на анти-ТНФ терапију код пацијената са утврђеним реуматоидним артритисом, 71 што је у складу са наша открића. Могуће објашњење недостатка повезаности са годинама може бити ограничена варијабилност у годинама између укључених студија (<10 година).

Снаге систематског прегледа представљене овде укључују релативно велики број студија, укључујући РЦТ, које су оцењене квалитетом. Претраживање литературе било је свеобухватно, што је поткријепљено недостатком доказа о пристраности публикације за већину анализа. Укључивање различитих покусних методологија омогућило је мета-анализе две врсте РЦТ-а и не-рандомизиране студије. Фокусирање на специфичну врсту противупалног лека (то јест, цитокински модулатори) помогло је да се покаже важност упале, нарочито упалних цитокина, за патогенезу и лечење депресије. Потенцијално ограничење је употреба података извађених из објављених графова због недостатка одговора аутора двеју студија. 26, 27 However, the software used to extract data has been reported to be a reliable method for data extraction for meta-analysis, 28 so any variation from original data would be too small to have any meaningful impact on the pooled effect estimate. Because a physical illness was the primary outcome in all but one studies included in this review, we were not able to comment on potential side-effects of cytokine-modulating treatment in depressed individuals specifically. Administration of monoclonal antibodies carries the risk of immune reactions such as acute anaphylaxis as well as various target-specific adverse effects including increased risk of infections, cancer and autoimmune disease. 72 Infliximab and placebo groups in the study by Raison et al. 20 were similar in terms of adverse events (except increased urinary leukocyte esterase in the placebo group) and no serious side-effects were observed in either group. Nevertheless, further studies regarding safety and tolerability of cytokine modulators in depressed individuals are needed. There was evidence for significant heterogeneity in the meta-analysis of RCTs and that of other trials. Heterogeneity is likely to be driven by heterogeneity of effect size because all studies included in these analyses except one showed effect in the same direction, that is, anti-cytokine treatment improves depressive symptoms (see Figures 2a and c). Heterogeneity was reduced when studies were grouped by specific monoclonal antibodies. For example, there was no evidence of heterogeneity among studies of adalimumab, infliximab and tocilizumab. However, sensitivity analyses after excluding specific RCTs did not reduce heterogeneity significantly.

In conclusion, this systematic review and meta-analysis provides an up-to-date summary of the existing literature on antidepressant effect of anti-cytokine treatment. The findings show robust improvements in depressive symptoms after anti-cytokine therapy (monoclonal antibody or cytokine inhibitor) with a small-to-moderate size effect. These results suggest inflammatory cytokines may have a key role in the pathogenesis of depression and that anti-cytokine drugs may be effective for some patients with depression, particularly treatment-resistant cases characterised by increased inflammation. The field now needs RCTs of anti-cytokine treatment using such patients, which would pave the way for novel, effective and personalised treatment for depression and could reduce the burden presented by such a serious and multifactorial illness.

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Допунске цифре

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)