Деца као даваоци хематопоетских ћелија у истраживању: када је то прихватљиво? | трансплантација коштане сржи

Деца као даваоци хематопоетских ћелија у истраживању: када је то прихватљиво? | трансплантација коштане сржи

Anonim

Субјекти

  • Трансплантација коштане сржи
  • Хематопоетске матичне ћелије
  • Педијатријска истраживања

Апстрактан

Са повећањем учесталости, алогенска трансплантација хематопоетских ћелија која укључује децу проводи се у окружењу за истраживање. Међутим, алогена трансплантација хематопоетских ћелија не може се извршити без даваоца хематопоетских матичних ћелија (ХСЦ). Овај донатор је често сродник примаоца, а може бити и дете. У таквим околностима, нејасно је да ли се или како се савезни прописи за педијатријска истраживања примењују на мање доноре. У овом уводном раду разматрају се питања која треба узети у обзир приликом евалуације студија које користе ХСЦ-ове добивене од мањих донатора и идентифицирају подручја у којима је потребно даљње истраживање. У доба све веће примене ћелијских терапија које потичу од донатора, пружамо предложени оквир за утврђивање када се мали донатори квалификују као хумани истраживачки субјекти и када њихово учешће може бити одобрено према савезним прописима.

Увод

Две хиљаде алогенских трансплантација хематопоетских матичних ћелија (ХСЦ) се годишње изврше код деце у Америци, многи на протоколима истраживања. Отприлике једну трећину, донатор ХСЦ-а је такође дете, 1 обично здрава сестра која је подвргнута берби БМ-а или великој количини аферезе за сакупљање матичних ћелија периферне крви. Увиђајући да се донатори ХСЦ-а суочавају са ризицима 2, 3, 4, 5 (Табела 1) без потенцијала за директну медицинску корист, Америчка академија за педијатрију недавно је објавила смјернице у којима се прецизира када малољетници могу етично служити као донатори ХСЦ-а за стандардну (не-истраживачку) трансплантацију. 6 Ово повећава потребу за смерницама о томе када малолетници могу давати дотације здравственим особама у окружењу истраживања.

Табела пуне величине

Федерални прописи омогућавају институционалним ревизорским одборима (ИРБ-овима) да одобравају истраживања у педијатријским предметима само онда када то пружа могућност директне користи дечјим учесницима или када су ризици довољно мали. Пошто су ови прописи дизајнирани за пацијенте и здраве волонтере, нејасно је када и како се примењују на малолетнике који служе као донатори за пацијенте који примају трансплантацију хематопоетских ћелија (ХЦТ) на протоколу истраживања. У складу с тим, може доћи до значајне забуне међу истраживачима, ИРБ-овима, онима који финансирају истраживање и институцијама које врше истраживање које укључују малолетнике. Ово је наглашено недавним случајем у којем је ИРБ затворила велико, мултиинституционално, кооперативно испитивање педијатријске трансплантације на једном месту које учествује. 7 Садашњи недостатак упутстава је проблематичан и постаће још значајнији са све већом применом алогенских ћелијских терапија. Да би се осигурало етичко спровођење клиничких истраживања која укључују мале доноре, као и успех у окончању испитивања која укључују потенцијално спасоносне терапије ХЦТ-ом, потребна је додатна јасноћа.

Да би се заштитили мали донатори, истовремено омогућило спровођење важних клиничких истраживања, потребно је решити два питања: (1) Да ли су малолетници који донирају ћелије у контексту истраживања пресађују сами субјекти истраживања, и (2) ако јесу, када је укљученост мањих донатора прихватљива према савезним прописима који регулишу педијатријска истраживања? У овом уводном раду разматрамо питања која су укључена у евалуацију истраживања која укључују мале доноре и предлажемо приступ (Слика 1) који се може користити за решавање ових питања.

Image

Корак процене ризика за мање доноре ХСЦ у окружењу истраживања. Корак 1: Донатори су истраживачки субјекти када испуњавају ФДА или ДХХС дефиницију или када истраживање уноси додатне ризике. Корак 2: Истраживачки ризици су било какви ризици са којима се донатори не би суочили да не би присуствовали истраживању. Корак 3: Истраживачки ризици класификују се као минимални када не прелазе ризике који се уобичајено сусрећу у свакодневном животу или ризике прихватљиве за мање доноре у клиничком окружењу. Корак 4: Већина истраживања трансплантације не нуди донору терапијску „директну корист“. Корак 5: Већина истраживања о трансплантацији креирана је тако да пружи општа сазнања о стању примаоца, а не о стању донора. Корак 6: ИРБ не може одобрити истраживање које је веће од мањег повећања преко минималног ризика који не нуди потенцијал директне користи. Истраживање мора прегледати и одобрити стручно веће како би се даље размотрило.

Слика пуне величине

Употреба мањих донатора на истраживачким протоколима

Да ли су донатори особе?

Прво питање је да ли се малолетници који донирају ћелије као део протокола истраживања квалификују као субјекти истраживања на људима који су обухваћени савезним прописима који регулишу педијатријска истраживања (слика 2) (Табела 2). Прописи Одељења за здравство и људске услуге (ДХХС) дефинишу 'људског субјекта' као 'живу особу о којој истраживач који врши истраживање добија (1) податке интервенцијом или интеракцијом са појединцем или (2) приватне информације које се могу идентификовати' (45ЦФР § 46.102). Ако истражитељи спроведу истраживачку интервенцију на малолетном даваоцу или прикупе податке о истраживању интеракцијом са даваоцем, донор ће се квалификовати као људски субјект. Добијање препознатљивих приватних података о даваоцима кроз општу интеракцију потребну за евалуацију трансплантације, међутим, примаоца не би квалификовало као људског субјекта, осим ако истражитељи не искористе приватне информације које се могу идентификовати у истраживачке сврхе.

Image

Савезна уредба за педијатријска истраживања и придружени захтеви. "Минимални" ризик је дефинисан као ризик који није већи од ризика који се уобичајено сусрећу у свакодневном животу или током обављања рутинских физичких или психолошких прегледа или тестова "(§ 46.102 и / 50.3 к). б Дозвола једног родитеља довољна је за категорије 404 / 50.51 и 405 / 50.52; дозвола оба родитеља, ако је разумно доступна, потребна је за 406 / 50.53 и 407 / 50.54; захтев за родитељску дозволу може се одбити у случајевима који испуњавају услове за одустајање од информираног пристанка. ц Пристанак, дефинисан као потврдан споразум, потребан је само ако ИРБ процијени да су субјекти способни да дају сагласност; пристанак се може одрећи ако „интервенција или поступак који је укључен у истраживање има могућност непосредне користи која је важна за здравље или добробит дјеце и доступна је само у контексту истраживања“ (46.408 а / 50.55 ) иу случајевима који испуњавају услове за одустајање од информираног пристанка. д Категорије 407 / 50.54 покривају истраживање које није прихватљиво у одјељцима 404 / 50.51, 405 / 50.52 или 406 / 50.53. Дакле, студија може потпасти у категорије 407 / 50.54 иако не представља више од мањег повећања над минималним ризиком. На пример, студија која представља незнатно повећање у односу на минималан ризик, али не тиче се поремећаја или стања субјеката, могла би се упутити на преглед у категоријама 407 / 50.54.

Слика пуне величине

Табела пуне величине

Прописи о администрацији хране и лекова (ФДА) (који се примењују на сва клиничка испитивања регулисана ФДА или пратећи производи регулисани од ФДА) дефинишу „људског субјекта“ као „појединца који је или постаје учесник у истраживању, било као прималац тестног чланка или као контрола “(21 ЦФР §50, 3г). У већини случајева, када се тестни тест даје примаоцу ХСЦ-а, донор се неће квалификовати као предмет истраживања према прописима ФДА.

Поред тога, према нашем мишљењу, донатора треба сматрати субјектом истраживања када је донор изложен ризицима који не би били присутни већ за само истраживање. Размотрите као пример ситуацију у којој трансплантација не би била извршена осим као део истраживања, као на пример када се обавља за нестандардну индикацију. У овом случају, донор је изложен ризицима (медицинским и / или психолошким) који не би били присутни ако не би било истраживања.

Укратко, ова анализа сугерише да би се мали донатори требали сматрати субјектима истраживања под следећим условима (Табела 2):

  1. Истражитељи прикупљају податке или приватне податке од донатора за потребе истраживања. ((45ЦФР §46.102); ДХХС)

  2. Давалац је прималац тестног предмета или истражног уређаја или служи као контрола. ((21 ЦФР §50, 3 г); ФДА)

  3. Донор се суочава са ризицима са којим се не би суочио да не би изоставио истраживање.

Постоје ли истраживачки ризици?

Када се мали донатори квалификују као истраживачки субјекти, ИРБ-ови морају проценити да ли се суочавају са истраживачким ризицима. Ризици стандардне донације могу укључивати ризик од анестезије, постављање васкуларне приступне линије, давање филграстима и аферезу, 2, 3 као и психолошки ризик, попут кривице донатора, ако су резултати приматеља лоши. 8, 9 Међутим, ФДА и ДХХС прописи налажу ИРБ-овима да као истраживачки ризик сматрају само оне ризике који су „резултат истраживања, за разлику од ризика терапијских субјеката, чак и ако не учествују у истраживању“. 10 Сходно томе, када се проводе стандардни поступци прикупљања ХСЦ-а и донатор би их донирао у клиничкој средини (за стандардну индикацију), ризици стандардне донације не би се требали сматрати ризиком истраживања. Ово сугерише да се донатори ХСЦ-а суочавају са истраживачким ризицима у четири поставке:

  1. Истраживање укључује додатне поступке или интервенције с којима се донатор не би суочио током донирања у окружењу које није тражило.

  2. Истраживање замјењује један или више стандардних поступака прикупљања алтернативним или експерименталним приступима.

  3. Очекује се да појединац неће послужити као донор осим у истраживањима (на пример, индикација приматеља за ХСЦТ поступак није стандардна).

  4. Истраживачка трансплантација представља веће ризике за примаоца у поређењу са стандардном трансплантацијом, у том случају би истраживање могло довести до повећаног ризика од кривице донатора уколико прималац одржи морбидитет или смртност који се односи на трансплантацију.

Процена истраживачких ризика

Федерални прописи укључују четири категорије педијатријских истраживања које су дефинисане профилом ризика и користи у предметној студији (Слика 2).

Истраживање минималног ризика

ИРБ-ови могу одобрити упис све дјеце у „минимално“ истраживање ризика (45 ЦФР § 46.404 / 50.51), дефинисано као истраживање које не представља ризик већи од ризика који се уобичајено сусрећу у свакодневном животу или током рутинских прегледа или тестова (45 ЦФР §46.102 и / 50, 3к). Већина коментатора тумачи ризике „уобичајене у свакодневном животу“ као ризике са којима се суочава просечна здрава деца. Иако ова „објективна“ интерпретација штити децу која се суочавају са прекомерним ризиком у свом свакодневном животу (као што су деца која живе у ратом разореним регионима), изазовно је применити се на донаторе ХСЦ.

Размотрите протокол за тестирање новог поступка који је осмишљен да смањи стопу компликација повезаних са сакупљањем ХСЦ. У овом случају, ризици за даваоца у окружењу за истраживање могу бити мањи од ризика у стандардном клиничком окружењу. Међутим, ризици прикупљања ХСЦ-а и даље су већи од ризика које у свакодневном животу имају просечна деца. Дакле, објективно тумачење подразумијева да се овај донатор суочи са већим од минималног ризика без могућности користи, иако су ризици повезани са истраживањем могу бити нижи од ризика с којима би се донатор суочио у окружењу које није тражило истраживање. Да би се избегао овај континтуитивни исход, где би донор могао даровати за неистраживачку трансплантацију, али не и за истраживачку трансплантацију која би представљала сличне или смањене ризике, предлажемо да се истраживачки ризици за даваоца сматрају минималним ризиком када нису већи од ризика. да би се овај донатор у супротном суочио у контексту стандардног поступка набавке.

Да ли истраживање нуди могућност „директне“ користи даваоцу?

Истраживање веће од минималног ризика ИРБ може одобрити када субјектима понуди компензацијски потенцијал за „директну“ корист (ЦФР § 46.405 / 50.52). Иако алтруизам и помагање болесној сестри могу давати неку корист донаторима, већина коментатора и Америчке академије за педијатрију тврде да то не представља директну терапијску корист. Подржавамо овај приступ као важан за заштиту педијатријских субјеката од могућности да сва педијатријска истраживања могу бити категорисана као потенцијална од директне користи на основу тога што нуди субјектима шансу да помогну другима.

Више од минималног истраживања ризика

ИРБ-ови такође могу одобрити педијатријска истраживања мања од минималног ризика када ризици не премашују „мање“ повећање у односу на минимум и ако је вероватно да ће „генерализовати сазнања о поремећају или стању субјекта“. (ЦФР, § 46.406 / 50.53). Међутим, истраживање трансплантације обично је осмишљено тако да добије опће знање о стању приматеља, а не о даваоцима. Ово сугерише да укључивање мањих донатора у истраживање обично не може бити одобрено у овој категорији.

Категорија § 46.407 / §50.54

Педијатријско истраживање које ИРБ не може одобрити у прве три категорије може се оценити ради могућег одобрења у категорији §46.407 / §50.54. Одобрење у овој категорији захтева преглед и препоруку од стране експертске групе, прилику за јавни коментар и коначно одобрење од стране комесара ФДА или секретара ДХХС-а. Међутим, пошто је овај процес прилично сложен, захтеван и дуготрајан, користи се ретко. 12 Заправо, након затварања суђења ХСЦ-а са задругом од стране јединственог центра за учешће ИРБ-а, обављено је 7 407 прегледа и, иако је било успешно у поновном отварању суђења, дуго одлагање резултирало је лошим обрачуном и евентуалним затварањем пре него што је требало да се прикупи довољно пацијената који ће се обратити примарно питање.

Трансплантација за нестандардне индикације

Трансплантације извршене у истраживачком окружењу за нестандардне или нове индикације представљају посебне изазове и контроверзе. Као што је раније речено, у таквим околностима верујемо да ће се донор квалификовати као истраживачки субјект, на основу тога да учешће у истраживању представља истраживачки ризик који не би био присутан осим у истраживању (трансплантација за нестандардну индикацију). Узимајући у обзир ризике од стандардне донације (на пример, анестезија или постављање централне линије), која може бити већа од минималног ризика, и без могућности директне користи, ИРБ неће моћи да одобри такве протоколе за упис малолетника донатори.

Чини се, међутим, контратуктивним спречавањем малолетника да дарива када сам поступак донирања представља исте ризике за даваоце, а трансплантација нуди потенцијал за корист (на пример, потенцијални лек) упоредиву са оном када се трансплантација понуди за стандардно не-истраживање индикације. На пример, размотрите ситуацију у којој се трансплантација обавља у истраживачком окружењу за ново стање опасно по живот (на пример, имунодефицијенција) за које не постоје друге лековите терапије, али тамо где постоје докази који указују на то да трансплантација може пружити потенцијал корист. Упркос чињеници да трансплантација није утврђена као стандард неге, трансплантација у окружењу за истраживање може бити једина доступна терапија која ће омогућити потенцијални лек за примаоца са тако ретким поремећајем.

Да бисмо се позабавили овим проблемом, ми сматрамо „аналогним донатором“ и сматрамо да су донације у којима ризици нису већи од ризика обично дозвољених набавки минимални истраживачки ризик као и за било који други „аналогни“ мањи донатор који би донирајте у окружењу које није потребно истражити. На основу горњег сценарија, и у околностима у којима постоје докази за потенцијалну корист за примаоца, верујемо да би такав протокол (на пример, трансплантација за нестандардне индикације) могао бити одобрен као такав да представља минималне истраживачке ризике за донатора. (§46.404 / 50.51) користећи приступ 'аналогног даваоца', ако се следеће односи:

  • Иако се донација не спроводи редовно у клиничким условима за ову болест, постоје добри докази да протокол нуди потенцијал за важну (и евентуално лековиту) медицинску корист за примаоца и да је ИРБ одобрила протокол за примаоца.

  • Ризици донације нису већи од ризика давања са којима се суочава „аналогни“ мањи донор у клиничкој средини за утврђене индикације.

Супротно томе, када су докази о користима од трансплантације за одређену болест контроверзни или недостају докази о користима, излагање мањих давалаца ризику од сакупљања ХСЦ-а требало би да прегледа стручно веће од 407.

Области у току истраживања

Велики део ове дискусије заснован је на претпоставци да постоји јасан утврђени стандард поступка набавке неге малолетника са утврђеном методом процене ризика. У току су напори да се дефинишу стандарди за поступке наплате како би се минимизирао ризик и оптимизирала сигурност за мање донаторе. 2, 3, 5 Како ови стандарди постају доступни, могу послужити као мјерило за утврђивање да ли одређени поступци прикупљања малишана представљају додатне ризике изнад оних повезаних са утврђеном клиничком праксом.

Слично је и нејасно како технологија у настајању, попут експерименталне манипулације прикупљеним ХСЦ, може утицати на донаторе. Национални програм давалаца мозга, који се односи на одрасле неповезане даваоце, сматра употребу било ког истраживачког уређаја на узорку донатора да би се тај квалификовао као предмет испитивања. На основу нашег оквира, експериментална манипулација донираним ћелијама имплицирала би појединца као истраживачку јединицу само ако је представљала нови ризик за донатора (са проценом ризика у поређењу са стандардним методама) или је захтевала прикупљање приватних података од донатора. у истраживачке сврхе. Будући напори у области етике донора требало би да се баве израдом формалних смерница о томе да ли манипулација ћелијама по себи мора да подразумева да је донор предмет истраживања.

Друго важно подручје активног истраживања у трансплантацији укључује процјену психосоцијалних ризика с којима се суочавају донатори. 8, 9, 13 Укључивање психосоцијалних ризика у процену ризика од малолетних давалаца је област која често није у потпуности интегрисана, али је треба укључити - и посебно се фокусирати на ризике у окружењу истраживања. Међутим, у неким је случајевима могуће да ће психосоцијални ризик за даваоца бити идентичан ономе у клиничкој средини; у другим је случајевима могуће да ће донатори доживјети већи психосоцијални ризик, посебно ако је корист за примаоца мање извјесна.

Поред тога, наш предложени оквир заснован је на интерпретацији да се за здравог малолетног даваоца углавном не може сматрати да има стање (то јест, 46.406 се не може применити на мање доноре) и да они нису примаоци директне користи (то јест, 46.405 не могу се пријавити). Међутим, нису се сви сложили са овим ставом, а постизање консензуса о тумачењу закона 405 и 406 биће важно за стандардизацију процене малолетног даваоца на протоколу истраживања. У складу с тим, даљње поједностављење процеса 407 како би се олакшало, а не ометало, истраживање које укључује мале доноре, и успостављање савезних смјерница које укључују здраво давање донатора, било би корисно у побољшању евалуације мањих донатора.

Закључак

У циљу заштите педијатријских давалаца, истовремено омогућавајући развој потенцијално спасилачких терапија које укључују трансплантацију ћелијских производа од тих алогених давалаца, предложили смо систематску методу за процену када се мали донатори квалификују као испитни субјекти и када се њихово учешће може одобрити у савезни прописи о истраживању. Надамо се да ће овај сажетак и алгоритам, поред сталних напора за побољшањем сигурности и минимизирања ризика за мање донаторе, пружити свеобухватнији и систематичнији начин локалним ИРБ-овима и тимовима за развој протокола да процене улогу мањих давалаца у протоколима трансплантације. .