Трошкови великог броја тестова хипотеза о снази, величини ефекта и величини узорка | молекуларна психијатрија

Трошкови великог броја тестова хипотеза о снази, величини ефекта и величини узорка | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Економија
  • Студије удруживања широм генома
  • статистичке методе

Апстрактан

Напредак у високој пропусној биологији и рачунарској науци покреће експоненцијално повећање броја тестова хипотеза из геномике и других научних дисциплина. Студије које користе тренутне платформе за генотипизирање често укључују милион или више тестова. Поред новчаних трошкова, ово повећање намеће и статистичке трошкове захваљујући вишеструким корекцијама тестирања потребним да се избегне велики број лажно позитивних резултата. Да би се заштитили од губитака снаге, неки су предложили величине узорка од неколико десетина хиљада што може бити непрактично за многе болести или може смањити квалитет фенотипских мерења. Ова студија испитује однос између броја тестова с једне стране и снаге, величине детектабилне величине или потребне величине узорка с друге. Показујемо да када је број тестова велики, снага се може одржавати на константном нивоу, са релативно малим повећањем величине ефекта или величине узорка. На пример, на нивоу значајности 0, 05, потребно је повећати величину узорка за 13% да би се одржало 80% снаге за десет милиона тестова у поређењу са милионом тестова, док је за 10 тестова у поређењу са једним тестом потребно повећати величину узорка за 70% . Релативни трошкови су мањи ако се мере повећањем величине детектабилног ефекта. Пружамо интерактивни калкулатор Екцел за израчунавање снаге, величине ефекта или величине узорка када упоређујемо студије дизајна или геномске платформе које укључују различите бројеве тестова хипотеза. Резултати су уверљиви у ери екстремног вишеструког тестирања.

Увод

Број тестова хипотеза, посебно у науци и геномици, расте са све већом брзином. Укупне студије и тестови хипотеза по студији експоненцијално су порасли од 1920-их, када је први пут усвојен конвенционални ниво 0, 05 значајности. 1, 2 Истовремено, како је технолошки напредак пружио средства за лако мерење, складиштење и манипулирање огромним количинама података, потреба за јачим а приори тестирањем једне хипотезе постала је сложенија и оправдана. С скоро неизбежним великим бројем тестова хипотеза, у једном експерименту долази и до препознате потребе да се користи више врста статистичке корекције за вишеструко тестирање како би се избегло повећање броја лажно позитивних резултата. 3, 4, 5 Строжи ниво потребних доказа нужно смањује моћ идентификовања истинито позитивног налаза. Као посљедица тога, неки стручњаци сада заговарају веће и веће величине узорка за геномске студије 6, 7 које су непрактичне за многе болести и, чак и када су практичне, могу захтијевати шире, хетерогене дефиниције фенотипа и мање скупе, непрецизне фенотипске мјере.

Тренутна технологија микрораста генотипа сада се приближава капацитету од пет милиона једно-нуклеотидних полиморфизама (СНПс) по студији. 8 Како секвенце читавог генома постају широко доступне, број тестова ће се и даље повећавати. 9 Истраживање различитих дефиниција фенотипа, генетских модела и подскупова појединаца такође повећава укупан број тестова хипотеза који су заправо у основи било којег пријављеног налаза. Остала поља (на пример, неуро-сликање или рударјење података из медицинских картона) суочена су са сличним теретом мноштва тестова. 10, 11 Међудисциплинарне студије, попут генских анализа неуро-снимања или других фенотипа велике димензије, само ће још више проширити проблем. Постоје разумни аргументи о томе када је прикладно статистички подесити више тестова и како је најбоље то учинити. 12, 13, 14 Свемир тестова подложних прилагођавању, нивоу строгости, темељним претпоставкама и статистичким методама су све теме расправе.

Без обзира на подешавање, опсежно вишеструко тестирање неминовно доводи до губитка снаге или потребе за компензацијским повећањем величине детектабилног ефекта и / или величине узорка. Ова студија испитује статистички 'трошак' дефинисан у погледу снаге, циљане величине ефекта или величине узорка наметнутих великим и све већим бројем тестова хипотеза, за широку класу тестова заснованих на статистичким проценама које прате нормалну дистрибуцију у великим узорцима : (1) Развијамо нову формулацију овог односа и (2) разговарамо о његовим импликацијама на геномске и друге студије у ери високе пропусне технологије. (3) Такође се дају експлицитни нумерички резултати и кориснички калкулатор за дизајн студија и поређење алтернативних технологија високог протока.

Методе

Ова студија проширује и проширује основне принципе анализе моћи пронађене у уводним текстовима биостатистике. Разматрамо класу тестова хипотеза засновану на статистици, Б , такву да је стандардизовани з -статистички,

Image

, има стандардну нормалну расподелу у великим узорцима, где је б очекивана вредност Б и

Image
је његова стандардна грешка у узорку величине Н. Захваљујући теорему о средишњем ограничењу 15 и његовим проширењима, ова ситуација обухвата најчешће кориштене статистичке тестове. На пример, Б може бити коефицијент у регресијском моделу, пропорција узорка, разлика два средства, дневник коефицијента коефицијента (ОР) или друга максимална процена вероватноће. Такође су обухваћени тестови степена слободе χ 2 због односа између нормалне и χ2 дистрибуције.

Претпоставимо да желимо да користимо Б за тестирање да ли је његова очекивана вредност б = 0. Нека је α ниво значајности или грешка типа И, а β вероватноћа грешке типа ИИ, вероватноћа да је нулта хипотеза прихваћена за алтернативну вредност б = 0. По дефиницији, снага теста је 1– β . На слици 1а приказан је двострани тест хипотезе. Јединица мере за ос к је стандардна грешка за узорак величине Н. Крива на лијевој страни, центрирана на нули, је расподјела узорка Б под нултом хипотезом у великим узорцима (то јест, Б има нормалну дистрибуцију са средњим 0 и стандардном грешком

Image
). Критичне вредности су ± Ц стандардне грешке, где Ц зависи од α и узима се из кумулативне нормалне дистрибуције. За α = 0, 05, Ц = 1, 96. Нулта хипотеза ће бити одбијена ако је Б већа од 1, 96 стандардних грешака од нуле (то јест у било којој осјенчаној регији). Кривуља са десне стране центрирана на б је подјела узорка Б под алтернативном хипотезом да је очекивана вриједност Б = б. (Кроз време користимо „ефективну величину“ да бисмо означили очекивану вредност Б под алтернативом. Наши резултати можда не важе за друге дефиниције које се користе у литератури.) Моћ одбацивања нулте хипотезе је проценат површине под алтернативна дистрибуција унутар подебљаног подручја подешеног изнад горње критичне вредности Ц. Удаљеност између критичне вредности Ц и величине ефекта б , означена са Д , такође је вишеструка од стандардне грешке добијене дистрибуцијом Нормал. За 80% снаге, Д = 0, 84. Тако се постиже 80% снаге за тест значајности 0, 05 када је величина ефекта
Image
или 2, 80 стандардних грешака удаљених од нуле. За 90% снаге, Д = 1, 28, а величина ефекта је 3, 24 стандардних грешака. Формално је величина ефекта
Image
, где је Ц
Image
Стоти постотак нормалне дистрибуције и Д је
Image
100.центтил нормалне дистрибуције.

Image

Расподјела Б под нултом и алтернативном хипотезом која илуструје анализу снаге за један тест ( а ) и два теста ( б - д ). ( а ) Један тест значајности 0, 05 користи критичну вредност 1, 96 (круг на водоравној линији). Поседује 80% снаге (површина означена подебљано) за откривање ефекта величине б = 2, 80. ( б ) За два теста критична вредност се повећава за Δ = 0, 28 стандардних грешака на 2, 24 (троугао на водоравној линији). Удаљеност, Д , од средње вредности алтернативне дистрибуције, смањује се за Δ, а снага (приказана подебљаним словима) се смањује на 71% код првобитне величине ефекта. ( ц ) Да би се прилагодила повећана критична вредност, алтернативна крива се такође може померити удесно помоћу Δ стандардних грешака да би се одржала 80% снага при већој величини ефекта б = 1, 96 + 0, 28 + 0, 84 = 3, 08. ( д ) Коначно, величина узорка се може повећати како би се густоће постале уже и веће. Ово смањује преклапање између нулл и алтернативе, одржавајући 80% снаге у оригиналној величини ефекта 2, 80.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Да бисмо проценили статистичку цену више тестова, проширујемо анализу на Х > 1 тестове хипотеза са Бонферроновим подешавањем. 16 Овај конзервативни приступ поставља ниво значајности по тесту на α / Х , што за експеримент који се састоји од Х тестова гарантује да вероватноћа једног или више лажних позитивних вредности (познатих као породична грешка) није већа од α . Ово важи за сваки могући однос међу тестовима. (Погледајте дискусију о импликацијама за друге мање конзервативне корекције вишеструког тестирања.) ​​За α = 0, 05 и Х = 2, Бонферронијева критична вредност је 2, 24, мерено стандардним грешкама. Нека је Δ = 2, 24–1, 96 = 0, 28 означава пораст критичне вредности. Повећавањем критичне вредности смањује се подебљано подешено подручје под алтернативном дистрибуцијом, смањујући снагу са 80 на 71% (Слика 1б). Имајте на уму да је трошак преласка с једног теста са 80% снаге на два Бонферрони прилагођена теста увек смањење снаге на 71% ако се одржавају почетна величина ефекта и величина узорка. Број не зависи од врсте теста, статистичког модела, величине ефекта или величине узорка.

Трошкови вишеструких тестова могу се квантификовати и у погледу величине ефекта која се може открити оригиналном, јединственом снагом и величином узорка. Нова детектабилна величина ефекта пронађена је померањем алтернативне хипотезе лево од Δ јединица (слика 1ц) како би се прилагодио порасту критичне вредности. За Х = 2, најмања величина детектабилног ефекта при 80% снаге је Ц + Δ + Д = 1, 96 + 0, 28 + 0, 84 = 3, 08 стандардних грешака. Генерално, величина детектабилног ефекта за Х тестове у односу на ону за један тест је

Image
што зависи само од Х , α и β, а не од других аспеката теста, величине узорка или оригиналне величине ефекта. Имајте на уму да је утицај Х само кроз критичну вредност, а не на снагу, јер се снага процењује на основи теста.

Трећи начин да се квантификује цена више тестова је повећање величине узорка потребног за одржавање оригиналног нивоа снаге на оригиналној величини ефекта. Ако се величина узорка повећа за фактор м , он има ефекат дељења стандардне грешке с

Image
, у складу с тим сужавајући ширину и нулл и алтернативне кривуље (Слика 1д). Да би се компензирало додавање Δ, удаљеност између две кривуље изражена је новом стандардном грешком
Image
за већу величину узорка и Х тестови требају бити једнаки удаљености израженој у оригиналним стандардним грешкама
Image
за један тест. Према томе, м треба да задовољи
Image
или
Image

За два испитивања, снаге α = 0, 05 и 80%, величину узорка треба помножити са м = 1, 2 да би се одржала оригинална снага у оригиналној величини ефекта. Опет, м зависи само од Х , α и β, а не од величине ефекта или оригиналне величине узорка. Имајте на уму да је множитељ величине узорка квадрат мултипликатора величине ефекта.

Опћенитије, претпоставимо да је студија студије са Х тестовима на неприлагођеном нивоу значајности α и снаге 1 β требало да се упореди са другим дизајном студије са Х * тестовима на неприлагођеном нивоу значајности α * и снагом 1 - β *, а затим детектован ефекат величина другог дизајна у односу на величину ефекта првог дизајна је

Image
где се бројеви у називнику заснивају на почетном дизајну, а бројеви у бројнику заснивају на другом. Надаље, множитељ величине узорка за други дизајн у односу на први је дат са
Image

Нумерички резултати су израчунати користећи Нормалну дистрибуцију и изразе (1) и (2) у Р. 17 Сви тестови су двострани и, ако другачије није наведено, на нивоу значајности α = 0, 05. Дневници, ако није другачије назначено, су основна 10. Калкулатор трошкова више тестова који имплементира једначине (1) - (4) у програму Мицрософт Екцел 2003 за било који избор Х , α и β такође је дат (Додатна табела 1).

Резултати

За фиксну циљану величину ефекта и фиксну величину узорка, снага се смањује како се повећава број тестова и одговарајућа критична вредност (Табела 1, слика 2а). Ако је снага за један тест 80%, снага је приближно 50% за 10; 10% за 1000; и 1% за 100 000 Бонферрони прилагођених тестова. Да би се избегао пад номиналне снаге без повећања величине узорка, истраживач може циљати веће величине ефекта (Табела 1, слика 2б) користећи једначину (1). За милион тестова, мултипликатор ефективне вредности је 2, 25 при 80% снаге и 2, 08 при 90% снаге. Претпоставимо да је утврђено да узорак од 100 даје 80% снаге за откривање разлике у групи значи када је средња вредност у групи 1 10, а средња у групи 2 12. Изворна величина узорка од 100 такође би донела 80% снаге да се открије средња разлика од 2, 25 × 2 = 4, 50, са Бонферрони прилагођавањем за милион тестова. Мултипликатор ефекта делује на скали основне статистичке вредности нормално расподељеног теста. На пример, умножавање величине ефекта за ОР требало би да се изведе након претварања у природну скалу дневника. Претпоставимо да 500 укупних случајева и контрола пружају 90% снаге за откривање ОР = 1, 2, мултипликатор величине ефекта за 90% снаге и 1000 тестова је 1, 65. Пошто је лог е (1.2) = 0, 18, исти узорак од 500 даје 90% снаге у 1000 тестова за откривање лог е (ОР) = 1, 65 × 0, 18 = 0, 30 или, еквивалентно, ОР = екп (0, 30) = 1, 35.

Табела пуне величине

Image

Снага ( а ), мултипликатор величине ефекта ( б ) и мултипликатор величине узорка ( ц ) као функција броја тестова на скали скале до десет милиона тестова, где снага за један тест износи 50, 80, 90 или 99 %. Множитељ ефективне величине је број којим се мора умножити величина ефекта за један тест да би се одржала иста снага за исту величину узорка на наведеном броју тестова. Мултипликатор величине узорка је број којим се величина узорка за један тест мора множити да би се одржала иста снага за исту величину ефекта на наведеном броју тестова и скоро је линеарна у односу на дневник броја тестова. ( д ) Критична вредност, мултипликатор величине ефекта и мултипликатор величине узорка за 80% снаге, са бројем тестова на сировој (неиспаженој) скали. Како се број тестова повећава, стопа пораста у сва три драматично опада.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Да би се надокнадио већи број тестова, реалнија стратегија може бити повећање величине узорка (једначина 2). Табела 1 и Слика 2ц дају величине узорака потребних за одржавање изворне снаге у оригиналној циљаној величини ефекта. За милион тестова, мултипликатор величине узорка је 5, 06 за 80% снаге и 4, 33 за 90% снаге, користећи једначину (2). У првом примеру изнад, 506 испитаника било би довољно да достигну 80% снаге да открију да се средства разликују за 2 у милионима Бонферрони прилагођених тестова. Иако се може чинити контратуктивним, множитељ величине узорка је мањи за 90% снаге јер је почетна величина узорка већа. У истом примеру, 132 испитаника би требало да постигну снагу од 90% за један тест. За 90% снаге за милион тестова потребно је 4, 33 × 132 = 572 испитаника. Примјећујући готово линеарни однос на слици 2ц, добили смо и приближно правило правила за мултипликатор величине узорка постављањем модела линеарних регресија за пресретање нула на резултате на слици 2ц. Процијењени нагиби показују да је м приближно

Image
, где је γ = 1, 2 за 50% снаге, 0, 68 за 80% снаге, 0, 55 за 90% снаге и 0, 38 за 99% снаге.

Брзина с којом се повећавају критична вриједност, а самим тим и величина учинка и множитељи величине узорка постаје све спорији и спорији како број тестова постаје већи (слика 2д), услијед експоненцијалног пада у реповима нормалне густине. На пример, мултипликатори величине ефекта за милион и десет милиона тестова са 80% снаге су 2, 25 и 2, 39. Мултипликатори величине узорка су 5, 06 и 5, 71. Са 80% снаге, за десет милиона тестова је потребно само 6% повећања величине циљаног ефекта или повећања величине узорка за 13% у поређењу са милионом тестова. Супротно томе, 10 тестова захтева повећање за 30% величине циљаног ефекта или повећање величине узорка за 70% у поређењу са једним тестом. За 80% снаге и милијарду или милијарду тестова, потребне величине узорка су отприлике 7 или 9 пута више потребне за један тест. Погледајте Табелу 1 за неке нумеричке резултате и приложени Екцел калкулатор (допунска табела 1) да бисте истражили непријављене резултате и специфичне нацрте студија.

Мултипликатори величине и узорка узорка могу се користити на друге начине. На пример, различити бројеви тестова могу да се упореде узимањем односа два мултипликатора узорака или мултипликатора ефективне величине. Размотримо алтернативе платформи за генотипизацију са 1, 2 милиона СНП-а са 80% снаге. Детектабилна величина ефекта за већи низ са 2, 5 милиона СНП-а дала би еквивалентну снагу за 2% већу величину ефекта или, алтернативно, 4% већу величину узорка. Мањи низ са 560 000 СНП-а дао би еквивалентну снагу за 2% мању величину ефекта или 4% мању величину узорка. Након анализе података која укључује више тестова, множитељ величине узорка такође се може користити за проналажење ефективне величине узорка за један пост-хоц тест. На пример, претпоставимо да је пермутацијским тестом изведено 1000 тестова хипотезе на узорку од 120 испитаника са негативним резултатима. Мултипликатор величине 1000 тестног узорка са 80% снаге је 3.062. Дакле, ефективна величина узорка је 120 / 3.062 = 39.

Дискусија

Запажање да однос између броја тестова хипотезе и величине детектабилног ефекта или потребне величине узорка зависи само од избора нивоа значајности и снаге која покрива најчешће коришћене статистичке тестове. Тај однос је независно од изворне величине ефекта и величине узорка и других специфичних карактеристика података, статистичког модела и поступка испитивања. Наши резултати показују да је већина трошкова вишеструког тестирања настала када је број тестова релативно мали. Утицај вишеструких тестова на величину детектабилног ефекта или потребну величину узорка изненађујуће је мали када је укупан број тестова велики. Када број тестова достигне екстремне нивое, за ред од милион, удвостручење или удвостручење, број тестова има готово занемарив ефекат. То је уверавајуће у светлу сталног развоја метода прикупљања података са великом пропусношћу и тренда ка ископирању података и истраживању разних статистичких модела који укључују већи број тестова и упоређивања. Поред тога, користили смо наше резултате да бисмо креирали калкулатор снаге, величине ефекта и величине узорка да бисмо олакшали поређење алтернативних дизајна великих размера.

У основи резултата налази се чињеница да на критичну вредност у контексту екстремног вишеструког тестирања не утичу много типичне промене броја тестова. Стога, чак и ригорозна примена Бонферронијеве корекције која представља сваки од великог броја тестова неће вероватно променити стварне резултате теста хипотезе. Сходно томе, вишеструке анализе алтернативних генетских или статистичких модела намећу минималан трошак у статистичком смислу у контексту милионске студије асоцијације за генома СНП. Ипак, за велики број тестова и даље су потребне веома велике узорке ако је, као што су многи предложили, потребно циљати врло мале ефекте који би захтевали знатан узорак чак и за један тест.

Наши резултати такође показују да за низ савремених платформи за генотипизирање постоји мала разлика с обзиром на величину детектабилног ефекта или потребну величину узорка. С 80% снаге, величина детектабилног ефекта за 2, 5 милиона СНП платформа је само 1, 8% већа него за 1, 2 милиона тестова и 4, 1% већа него за 560 000 тестова. Ово релативно мало повећање потенцијално је компензирано чињеницом да ће за било коју варијанту у геному која је повезана са ризиком гушћи чипови вероватније укључивати СНП са таговањем веће величине ефекта. Стога би разматрање алтернативних платформи требало да се заснива превасходно на новчаним трошковима, а не на могућности да има „превише тестова“. Теоретски низ гена теоретски пружа податке о око три милијарде базних парова, али може се оправдано очекивати да генеришу не више од 100 милиона варијантних места. Величина узорка потребна за одржавање еквивалентне снаге за толико тестова је само 30% већа од оне која је потребна за 560К СНП чип. Новији, гушћи СНП чипови укључују варијанте ниже фреквенције од старијих чипова, док секвенцирање целог генома теоретски омогућава идентификацију варијанти које се појављују на било којој фреквенцији у узорку. Величине ефеката ових варијанти ниже фреквенције вероватно ће се разликовати у просеку од оних уобичајених полиморфизама, што би такође требало узети у обзир приликом дизајнирања студије.

Наши резултати такође сугерирају да Бонферрони корекција можда није толико конзервативна као што се понекад мисли, у поређењу са вишеструким методама испитивања заснованим на ефективном броју тестова, било експлицитно или имплицитно путем пермутацијског тестирања или на други начин. 5, 18, 19, 20, 21, 22, 23 У једном милионом истраживању асоцијације за генома СНП-а, прецизна процена 'ефикасног броја независних тестова', као што је, рецимо, 900 000, не би у великој мери побољшало величину детектабилног ефекта због Бонферронијеве корекције и значајни налази ће вероватно бити исти. У пракси ће ефективни број независних тестова бити обично већи. У овом раду нисмо разматрали нивое значајности који нису 0, 05. За веома велики број тестова, можда ће бити примерено користити мање строге стандарде за породичне грешке. Такви случајеви се могу решити помоћу Додатне табеле 1.

Ова студија је ограничена тиме што су прорачуни засновани на апроксимацији Нормале и ослањају се на њену тачност. Иако је то уобичајено за аналитичке расправе о моћи, ово упозорење требало би размотрити пре примене наших формула на мале величине узорка. Наши резултати се такође нису показали да се примењују на тестове хипотеза засноване на другим статистичким поделама, као што су Ф дистрибуција или χ2 дистрибуција са више степена слободе. Такође смо следили уобичајену праксу игнорисања евентуалне зависности стандардне грешке од праве вредности б. И на крају, постоји практично ограничење величине скупа података који се може прикладно анализирати и интерпретирати чак и ако се могу произвести узорци који теоретски пружају одговарајућу снагу.

Наши теоријски резултати не баве се проблемима који могу настати када се закључци заснивају на изузетно малим П- вредностима. Екстремни резултати понекад одражавају ретке грешке у подацима, пристраности утврђивања, збуњујуће или друге проблеме дизајна или примене студије. Велике величине узорка не смањују пристраност; радије, велики узорци повећавају шансу за лажно позитиван налаз у присуству пристрасности. 24 Поред тога, П- вредност је случајна варијабла, подложна варијацијама у узорку до узорка. Када су потребне ситне П- вредности, само једна или две разлике у узорку података могу променити резултат из истинског позитивног у лажно негативан или лажно негативан у истински позитиван.

Ова студија такође претпоставља да су узорци узети из исте популације, а величине ефеката су исте за различите бројеве тестова. Те претпоставке можда нису увек реалне. Већи узорци могу захтевати мање скупе протоколе за прикупљање података да би надокнадили повећане трошкове у времену и новцу. Надаље, предмети се могу регрутовати из више различитих извора и прегледавати на различитим локацијама како би повећали свој број. Такође се могу користити и шири критеријуми за укључивање / искључење. Такве стратегије могу увести већу хетерогеност и ефикасно смањити просечну величину ефекта у већим узорцима. Избори међу алтернативним технологијама чипирања или секвенцирања такође могу имплицитно да одговарају различитим величинама ефеката. На пример, гушћи СНП чип може да има СНП ближи или јачи неравнотежи везе са узрочном варијантом. Нови, гушћи чипови и секвенцирање такође омогућавају процену варијанти нижих фреквенција, које могу појединачно да урачунају мању популацијску варијансу неке особине, мада могу имати и јаче ефекте на појединачни ризик ако су ниже фреквенције крајњи резултат еволутивне селекције. Ниједно од ових ограничења није јединствено за ову студију.

Закључно, показали смо да изводљиве величине узорка могу да одговоре на изненађујуће велики број тестова хипотеза, чак и када се води рачуна о броју лажних позитивних примена коришћењем одговарајуће строге статистичке корекције. У ствари, теоретски би било могуће осмислити студију која би постигла „научно широку“ вишеструку корекцију теста за, рецимо, три билиона тестова. Упркос овом налазу, велики узорци су још увек потребни за циљање мањих величина ефекта за које се често очекује да буду повезани са генетском варијацијом.

Додатне информације

Екцел датотеке

  1. 1.

    Допунска табела 1

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)