Студија густе удруживања снп за биполарни и поремећај на хромозому 18п11 сугерира два локуса са вишком очинског пријеноса | молекуларна психијатрија

Студија густе удруживања снп за биполарни и поремећај на хромозому 18п11 сугерира два локуса са вишком очинског пријеноса | молекуларна психијатрија

Anonim

Апстрактан

Ефекти родитељског порекла умешани су као посредници генетске осетљивости на бројне сложене фенотипе болести, укључујући биполарни поремећај. Тачније, докази за везу на хромозому 18 су модификовани када се у анализу примени алелни родитељ порекла. Наш циљ је био да окарактеришемо локус осетљивости на биполарни поремећај И на хромозому 18п11 и истражимо ову хипотезу родитеља порекла у асоцијацијском контексту. Ово је постигнуто генотипизацијом полиморфизама са једним нуклеотидом (СНП) при високој густини (1 СНП / 5 кб) дуж 13, 6 мегабаза везне регије. Да бисмо повећали нашу способност да откријемо локус осетљивости, ограничили смо дефиницију фенотипа на само биполарне И пробе. Такође смо ограничили нашу популацију у истраживању на Јевреје Ашкенази; ова популација има карактеристике генетског изолата и стога може олакшати откривање варијанти за комплексну болест. Генотипизовано је тристо четрдесет и четири родовника (363 трија родитеља / детета) код којих су пробанде погођене биполарним поремећајем 1. Анализа неравнотеже трансмисије у овом узорку није показала статистички значајну повезаност са СНП-ом или хаплотиповима унутар овог региона. Међутим, када су узети у обзир пренети СНП-ови матичног порекла родитеља, откривено је сугестивно повезивање за два одвојена локуса.

Увод

Биполарни поремећај И је озбиљан поремећај расположења који су карактерисали епизоде ​​маније и депресије. Животна преваленција биполарног поремећаја И процењује се на 0, 4–1, 6%; отприлике 10% пацијената са биполарним И почини самоубиство (Дијагностички и статистички приручник менталног поремећаја (ДСМ ИВ)). Годишњи трошкови за биполарни поремећај процењују се на 24–45 милијарди долара. 1 Упркос овом великом оптерећењу болести, основна патологија биполарног поремећаја остаје слабо разумљива. Боље разумевање етиологије болести је неопходно за развој успешних опција лечења и лечења.

Постоје значајни докази да генетски фактори доприносе развоју биполарних поремећаја. Херитабилност се процењује између 47 и 89%, 2, а наследност специфично биполарног поремећаја 1 процењена је на 93%. 3 Упркос овом великом наслеђивању, сегрегацијске анализе не подржавају Мендељеве парадигме наслеђивања. Комплексно наслеђивање биполарног поремећаја, као и фенотипска и етиолошка хетерогеност, подразумевају да може постојати више лоцира осетљивости.

Бројне студије повезивања целог генома постигле су скромну успешност у идентификовању региона генома који могу садржавати локусе осетљивости, укључујући шест студија које проналазе значајне или сугестивне доказе за повезаност са хромозомом 18п11. 4, 5, 6, 7, 8, 9 Метаанализа 18 скенирања повезаности целокупног генома биполарног поремећаја идентификовала је хромозом 18 као номинално значајан; 10 додатних мета-анализа 11 студија показало је да је регион 18п значајан на П <0, 003. 11 На локалитету 18п11 такође постоје докази о утицају родитеља на доказ о повезивању. 5, 9, 12 Важно је напоменути да многа истраживања нису успела да пронађу доказе повезаности са хромозомом 18п11. Недостатак слагања у налазима генетских студија може се приписати етиолошкој хетерогености биполарног поремећаја; то такође може бити последица недостатка доследности у утврђивању или дијагностичким методама или ниске статистичке снаге, јер многе студије повезивања имају мали број родоследа за анализу.

Испитивани су бројни кандидатски гени на хромозому 18п11 због повезаности са генетским маркерима, укључујући НАПГ, ПАЦАП, МЦ5Р, ИМПА2, НДУФВ2, ГНАЛ и ЦЛУЛ1 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 (Табела 1). Неке од ових студија показују обећавајуће доказе о генетској повезаности и чекају репликацију и доказе засноване на биологији за укљученост у болест. Већина студентских студија гена користила је дизајн који контролира случај; испитивање хипотезе родитеља поријекла није могуће у овим студијама.

Табела пуне величине

Недостатак доследности међу налазима повезивања и удруживања биполарног поремећаја компликован је дефинисањем статуса наклоности. Многе студије повезивања не разликују биполарни И, биполарни ИИ, униполарну депресију и шизоафективни поремећај; често се сви сматрају погођенима. Смањење хетерогености може се постићи ограничавањем испитиваног фенотипа на једну и поузданију дијагнозу.

Испитивање болести у изолованој популацији такође може да смањи хетерогеност и олакша идентификацију варијанти подложности. Будући да изолована популација потиче од ограниченог броја оснивача, смањује се генетска варијација и повећава се вероватноћа да погођени појединци деле заједнички локус подложности. Истраживање изолованих популација сложених генетских болести раније је успешно било и за повезивање и за придруживање сложених болести. На пример, ЕДНРБ локус за Хирсцхспрунг болест откривен је повезивањем у роду менонита, а мутације гена такође су прво идентификоване у популацији Менноната. 22, 23 Потом је показано да је мутација у гену ЕДНРБ одговорна за 5% Хирсцхспрунг болести у ванбрачној популацији. 24 Недавна истраживања исландске популације идентификовала су придружене регије или специфичне варијанте за карцином простате и дијабетес типа ИИ; ове асоцијације су поновљене у не-исландској популацији. 25, 26 У јеврејској популацији Асхкенази, варијације гена МСХ2 , БРЦА1 и БРЦА2 доприносе терету рака простате, дојке и дебелог црева у граду Ашкеназима, као и порасту популације. 27, 28, Ц важан је узрок наследног карцинома дебелог црева без полипозе код јеврејског становништва Ашкеназа. Ам Ј Хум Генет 2002; 71: 1395–1412. "Хреф = / Чланци / 4001916 # реф29 ариа-лабел =" Референца 29 "дата-трацк = кликните дата-трацк-лабел = линк> 29, 30 Изабрали смо да се фокусирамо на јеврејско становништво Ашкенази, која је произашла из ограниченог броја оснивача и где је ендогамно парење културно ојачано.

Раније смо истраживали доказе о повезаности у 41 рода рода Асхкенази за биполарни поремећај (И и ИИ). Резултати овог скенирања били су сугестивни за повезивање са хромозомом 18п11; овај доказ повезивања се повећао када је анализа била ограничена само на дијагнозу БПИ (22 родовника), а настала је због прекомерног дељења очинских алела међу погођеним рођацима у региону 18п11. 9 Наш циљ у овој студији био је прецизно мапирање региона повезаности са информативним СНП-овима и даље истраживање ефекта родитеља порекла примећеног у нашој студији о повезаности. У том циљу утврдили смо 344 родовника (363 БПИ трија) целог порекла из Ашкеназија. Овај узорак је генотипизован за 2777 СНП маркера у региону од 13, 6 Мб на хромосому 18п11. Проналазимо сугестивне доказе о повезаности за СНП-ове који преносе мајчински. Даљња истрага и помна контрола ове регије је загарантована.

материјали и методе

Предмети изучавања

Ашкенази Јевреја који су погођени БПИ-ом регрутовани су на националном нивоу током шестогодишњег оглашавања путем реклама у новинама и јеврејским билтенима, разговора са организацијама заједнице, дописима челника јеврејске заједнице и веб страницама о студији (Јохнс Хопкинс Епидемиологија / Генетички програм у психијатрији Паге, ввв.хопкинсмедицине.орг/епиген). Трио случаја и родитеља испуњавао је услове за укључивање у ове анализе ако: пробанд испуњава ДСМ-ИВ критеријуме за дијагнозу БПИ, оба родитеља су била доступна за прикупљање ДНК, а сва четири бака и деда била су жидовског поријекла Ашкенази. Овај напор запошљавања довео је до 344 породице које су испуњавале услове за анализу (363 трија), укључујући 24 породице (39 трија) из наше претходне студије о повезивању. Четрдесет и осам процената погођених особа у нашој студији били су мушкарци; средња старосна доб од БПИ била је 18, 9 година.

Процене вероватноће за психијатријску болест су утврђене у складу са утврђеном процедуром: обучени клинички испитивач (докторски клинички психолог) интервјуисао је сваког субјекта испитивања лично (обично у својој кући) користећи дијагностички интервју за генетичке студије (ДИГС), стандард, полуструктурирани инструмент који се широко користи за фенотипску класификацију појединаца за психијатријске генетске студије. Ови интервјуи су снимљени касетама. За сваки предмет студије прибављени су и медицински подаци и обављени колатерални интервјуи са најмање једним додатним информатором. Затим је испитивач обавио писмени дијагностички преглед, укључујући релевантне клиничке карактеристике и ток болести. Све прикупљене клиничке информације (снимљени интервјуи, брошуре са ДИГС интервјуима, медицинска документација, информације о колатералном интервјуу и писмени дијагностички обрада) прослеђени су двојици независних, обучених клиничара, који су постигли консензусну дијагнозу биполарног поремећаја И пре него што је појединац укључен у студију . Комплетни детаљи о клиничким методама доступни су у Фаллин ет ал. 9

Снагу смо проценили на пост-хоц начин, прво рачунајући број извршених испитивања током укључивања ЛД структуре овог региона у наш узорак, како следи: сви СНП-ови у ЛД блоку (дефинисани као р 2 > 0, 8) сматрани су као појединачни тест по блоку (524 блока, 1883 СНП). Сви преостали СНП-ови за 'сирочад' сматрани су независним тестовима ( н = 894). Према овим правилима, у овом експерименту је извршено 1418 независних појединачних СНП тестова, који су захтевали Бонферрони-ову корекцију П- вредности од 0, 000034 за статистичку значајност. КУАНТО 31, 32 је затим коришћен за израчунавање снаге за различите релативне ризике и фреквенције алела болести, с обзиром на величину узорка од 363 триоса и нивоа алфа од 0, 000034.

Генотипинг стратегија

На хромосому 18п11 одабрано је 13, 6 Мб биполарне регије повезивања за густу СНП генотипизацију. СНП-ови су генотипизирани коришћењем Иллумина БеадАрраи технологије генотипизације, 33 за коју се показало да има висок степен конверзије теста, низак степен недостајућих података и стопе грешака мање од једне грешке у 1000 генотипова (Алтсхулер ет ал. , 34 Додатне табеле 2 и 3).

СНП избор

У време када су СНП одабрани за овај експеримент, пројекат генотипизације конзорцијума ХапМап био је у раној фази; Методе „таговања“ нису развијене нити потврђене. Стога смо развили сопствене критеријуме за избор СНП-а, уравнотежујући нашу жељу за добијањем максималних информација уз ефикасност и трошкове. Као први корак, сви СНП-ови у дбСНП који су пресликани на првих 13, 6 Мб хромозома 18п11 прегледани су користећи алгоритам који је својствен Иллумину, а који израчунава „оцену дизајна“ за сваки СНП (у распону од 0 до 1); то је отприлике вероватноћа да ће тест успешно генерисати податке у Иллумина систему. СНП-ови са дизајнерским резултатом изнад 0, 6 узети су у обзир за развој испитивања. СНП-ови са пријављеном малом учесталошћу алела испод 0, 05 су искључени. Од СНП-ова који испуњавају ове критеријуме, они који су били у ХапМап-у или су били депоновани у дбСНП од стране Перлеген-а су преферирано одабрани за генотипизацију са максималном густином од једног СНП-а сваких 1, 8 кб, мада је било много региона у којима су постојале велике празнине. Ова скела је затим допуњена из преосталог базе СНП-а променљиве густине у зависности од делимичних ЛД информација доступних од ХапМап-а. У регионима са ниским ЛД-ом, изабрали смо СНП-ове максималне густине од једног СНП-а сваки кб; у регионима високе ЛД максимална густина избора била је један СНП на свака 2 кб. То је резултирало са 3072 СНП одабраних за развој теста са просечним размаком од једног СНП сваких 4, 4 кб. Највећи јаз између СНП-а био је 26, 5 кб. Седамдесет и седам гена је каталогизирано у РефСек-у у овом региону (Пруитт ет ал. , 35 //ввв.нцби.нлм.них.гов/РефСек/). Изабрано је хиљаду двеста тридесет и девет СНП-а за генотипизовање у ових 77 транскрипата. Просечна густина СНП у преписаном редоследу била је једна СНП на сваких 4, 2 кб.

Анализа

Квалитет података оцењиван је (1) конзистентношћу радних испитивања, (2) анализом генотипа реплицираних узорака и (3) стопом грешке Менделија у породицама. За (2), генотипске анализе дупликата узорака, као контроле су коришћена четири ЦЕПХ узорка. Ова четири узорка су генотипизирана на свакој плочици са 96 јажица (укупно 13 плоча). Да би се проценила стопа грешке Менделија, коришћени су узорци породичних студија. Мендељеве грешке потцењују праву стопу грешака у генотипизацији, јер су многе грешке генотипизације у складу са Менделијевим наслеђивањем. Стога смо претпоставили да опажене менделове грешке представљају једну трећину стварних грешака у генотипизацији 36 и у складу с тим прилагодили процењену стопу грешака у овој студији. Харди-Веинбергова равнотежа такође је тестирана за сваки СНП у родитељској популацији; СНП изван ХВЕ на П <0, 001 анализирани су одвојено.

Удруживање је истражено у овом истраживању путем тестова неједнакости преноса (ТДТ), где се тестира пренос алела од хетерозиготних родитеља на погођено потомство, а статистичка значајност се процењује коришћењем теста ТДТ χ 2 са 1 дф 37 Прилагођене П- вредности процењене су са пермутација пренесених алела од хетерозиготних родитеља на погођено потомство 10 000 пута.

Хаплотипови су изведени користећи алгоритам Степхенс-Смитх-Доннелли као што су модификовали Лин ет ал. , 38, 39 који прикупљају податке који недостају, могу искористити информације о наслеђивању да би створили тачне хаплотипе између повезаних особа, могу тачно да прелазе у регионе са високим ЛД и могу да обрађују веома велике количине података. 38, 39, 40 Овај алгоритам је тачан на великим даљинама (100–300 кб), посебно за породичне узорке. Након што су гелотипови генерисани, „исцрпно алелно“ тестирање извршено је испитивањем свих хаплотипова сваке могуће величине прозора (линеарне комбинације), користећи ТДТ тест (ЕА-ТДТ 38, 39 ). Статистички значај за тестове засноване на хаплотипу израчунат је неприлагођено за више тестова, а такође је прилагођен за више тестова пермутацијом (> 100 000 пермутација).

Недавни извештај Лин и др. 41 сугерише да су докази о повезаности са хромозомом 18п11 побољшани у биполарним родовима касног почетка (старост почетка 211). Истражили смо да ли је касна старост такође довела до откривених разлика у доказима о асоцијацији тако што смо стратификовали наш узорак и спровели анализу асоцијације на триоде са вероватноћама <21 (64, 8% пробанде) и 21 (33, 8% пробанде). Седам провера недостајало је података о почетку старости и искључене су из ове анализе.

Анализе родитеља са пореклом спроведене су на више начина. Да би се проценило да ли је алелни родитељ порекла релевантан за резултате удруживања, информативни преноси / непреносиви подаци су стратификовани од стране матичног извора за све СНП-ове, а ТДТ је прерачунат. Овом методом четири СНП-а су показала вишак очинског преноса код П <0, 0001 (неприлагођен), без вишка мајчиног преноса. Стратификовани ТДТ понекад може дати лажне резултате, посебно у присуству (а) ефеката на мајку или (б) накривљене дистрибуције генотипа између родитељских класа. Стога смо оценили ова четири СНП-а за асоцијацију родитеља на два додатна начина. Прво смо извршили ТАТ како је то предложио Веинберг, а сличан је ТДТ-у, али искључује парове за парење са двоструким хетерозиготима. 42 Даље, формулисали смо условну логистичку регресију ускладјену са комбинацијом генотипа родитељ-дете и укључили термин интеракције за очево порекло алела ризика, какав су користили Ле Стунфф ет ал. : 43

Image

где је исход вероватноћа преноса, А = 1 ако се наводни алел ризика преноси за одређени пар родитељ-дете, 0 у супротном, и Ф = 1 ако је пренос био очито информативан. Ефекти родитељског порекла процењују се тестом вероватноће између модела са и без термина интеракције. Ова анализа има додатну предност што омогућава процену коефицијента коефицијента за очево наследство. Анализа је извршена коришћењем стандардног статистичког софтвера (СТАТА / СЕ 8.2 за прозоре).

Резултати

Три хиљаде седамдесет и два СНП покушаја су покушана у овој студији; 183 (5, 96%) није успело да генерише податке. Од преосталих 2889 СНП-а, 100 је било мономорфно, а 12 је било ван равнотеже Харди-Веинберга при П <0, 001, а оставило је 2777 СНП-а на анализу. Процењена стопа грешке за ове СНП-ове, процењена присуством Менделијевих грешака и реплицирајуће анализе, износи 2, 8 и 3, 3 грешке на 100 000 генотипа, респективно. То значи да у овој студији постоји између 95 и 112 грешака у 3, 3 милиона генотипова.

Покушало се са генотипизацијом на 1167 јединствених узорака. Генотипизација је била неуспешна на четири особе, што је оцењено недостатком података и поновљеним лошим групирањем података о генотипу. Један родовник имао је> 10% генотипова са Мендељевим грешкама, па је накнадно уклоњен из анализе због сумње да нема очинства или погрешног означавања узорка (уклоњене су четири јединке).

Анализа

Снагу ове студије проценили смо на пост-хоц начин да израчунамо број независних тестова извршених у овој студији, имајући у виду 363 тестирана трија и ЛД структуру нашег узорка. За значајни експеримент, потребна је П- вредност од 0, 000034 (1418 независних тестова). Овај узорак има 80% снаге да открије генетске релативне ризике .22.2 ако је учесталост алела болести 10%, с обзиром на генетски модел додавања у лог. Ако је учесталост алела на болести 50%, ова студија омогућава откривање релативних генетских ризика 1.8.

Преноси се алели од хетерозиготних родитеља на погођено потомство, а табела ТДТ-а израчуната је за појединачне СНП (слика 1). Маркер са најјачим доказом за удруживање био је рс541039, положај 4265455 (185 преношених у односу на 125 непренесених, П <0, 0008, прилагођен пермутацији П <0, 86). Ниједан СНП у овој анализи није имао прилагођену П- вредност <0, 05. Дати су детаљи о 10 СНП-а са највећим доказима о удруживању (Табела 2).

Image

Дистрибуција доказа о удруживању, алелни ТДТ тест. Некоригиране П- вредности цртају се хромосомским положајем за сваки тестирани СНП. Највећи докази за удруживање налазе се на рс541039, позицији 4.265.455, 184 Т у односу на 125 У, неисправљени П- вредност 0.0008, пермутирано П- вредност 0, 86.

Слика пуне величине

Табела пуне величине

Генерирани су хаплотипови, а пренос свих могућих међусобних СНП хаплотипа свих могућих величина прозора процењен је преко ТДТ-а. 14 СНП хаплотипа величине 120 кб, средња тачка на 6121080, био је најјаче повезан (59 преношених: 20 непријављених, неприлагођено П <0, 000013; прилагођено П <0, 38).

Нису примећени увјерљиви докази за различито повезивање везано за старост почетка (> 20 према <21) биполарног поремећаја.

Ефекти родитељског порекла прво су истражени стратификацијом информативних преноса / непреноса података од стране матичног извора за све СНП-ове. Овом методом су откривена четири СНП-а са дисторзијским дисторзијама при П <0, 0001 (неприлагођени за вишеструке тестове) и без вишка мајчиног преноса. Три од ових СНП-а (рс1893157, рс494412, рс620504) мапирају се унутар 13 кб и међусобно су повезани (сви р 2 > 0, 7). За ове СНП-ове, минорни алел се очито преноси. (Ова три СНП-а су приближно подједнако информативна за једну претпостављену варијанту осјетљивости; да би се избегла сувишност, извештавамо детаљне резултате само за рс1893157.) Преостали СНП (рс789024) је 1, 2 Мб теломерски овом локусу и није повезан са осталим (сви р 2 = 0). Стога сматрамо рс789024 неовисним локусом подложности. Ова два лоцирана мапа унутар Д18С59 и Д18С63, два микросателитска маркера који описују подручје вршне повезаности дијељења очинског алела претходно пријављеног у овој популацији 9 (Слика 2).

Image

Резултати ТДТ-а, само надређени пренос. Пренос са матичних хетерозигота табелиран је за сваки СНП. Неприлагођене П- вредности су приказане за сваки тестирани СНП. Д18С59 и Д18С63 су микросателитски маркери који су раније показали доказе о прекомерном дељењу алелних очима међу сибровима погођеним БПИ-ом. 9

Слика пуне величине

Тест асиметрије трансмисије (ТАТ), како то предлаже Веинберг, искључује парове двају хетерозигота како би се избегла пристраност из ових матирања, која два пута доприносе слојевитом ТДТ-у. 42 После ове искључености, за оба локуса се и даље примећује вишак очинског преноса (Табела 3а). Затим смо формулисали условну логистичку регресију која се подудара са родитељским типом парења и укључили су термин интеракције за очинско порекло алела ризика, као што су користили Ле Стунфф ет ал. 43 Тестови омјера вјероватноће за термин интеракције родитељ-поријекло били су значајни на П <0, 001 за оба тестирана локуса (Табела 3б). За СНП рс789024, процењени омјер коефицијента за развој биполарног поремећаја када се алел ризика преноси са мајке 4, 27 (ЦИ 2.00–9.10), у односу на мајчин пренос. За СНП рс1893157, процењени омјер коефицијента за биполарни поремећај датог очинског пријеноса је 6, 53 (ЦИ 2, 22–19, 20) у односу на мајчину преношење алела ризика.

Табела пуне величине

Табела пуне величине

СНП рс789024 је изван равнотеже Харди-Веинберг; има 11% превише хетерозигота у поређењу с оним што се очекује. Прекомерна хетерозигост је конзистентна за обе родитељске популације. Да бисмо добили додатне информације о овом СНП-у, испитали смо генотипску дистрибуцију у четири ХапМап популације. Примећен је и тренд абберрантне хетерозиготности; у популацији ЦЕУ има 6, 92% превише хетерозигота, а 8, 66% премало хетерозизота у популацији ЦХБ. Овај тренд није примећен за СНП рс1893157 (слика 3).

Image

Фреквенције генотипа и одступање од очекиване хетеророзности за два СНП-а са мајке су приказани за жидовске родитеље Асхкенази, одвојено популацију мајке и очеве Асхкенази и популацију Хапмап-а.

Слика пуне величине

Дискусија

Циљ ове студије био је да се карактерише везна регија за биполарни поремећај на хромозому 18п11 и да се испита хипотеза о осетљивости родитеља порекла, као што је сугерисала ранија студија повезаности код јеврејског становништва Ашкенази. 9 У овом истраживању, наш узорак од 363 триоса имао је 80% снаге у алфа од 0, 000034 за детекцију омјера ризика од најмање 1, 8-2, 2 пута, при фреквенцији алеле болести од 50 до 10%, односно модел додавања дневника генетског ризика. Без узимања у обзир родитеља поријекла наша неспособност да откријемо статистички значајну повезаност подразумијева да у региону 18п11 не постоји заједнички алел који даје толики ризик.

Постоје докази о ефекту родитеља на локалитету 18п11 из студије повезивања са јеврејским становништвом Ашкенази, 9 као и другим становништвом. 5, 12 Ефекти родитељског порекла подразумевају епигенетски механизам наследства и могу бити примамљива хипотеза за објашњење сложених генетских поремећаја као што је биполарни поремећај. 44, 45, 46 Дијељење алелних очима у Фаллин ет ал. 9 студија повезаности је описана микросателитским маркерима Д18С59 и Д18С63; два локуса (четири СНП-а) са претпостављеним ефектима родитеља порекла у овој студијској мапи између ова два маркера и стога су у складу са претходним резултатима. Ови локуси представљају знатан ризик за биполарни поремећај (четвороструко и шестероструко, у односу на мајчински пренос). Они могу представљати две различите регије које свака контролише исти транскрипт, две различите регије које су повезане са два различита гена осетљивости, или један или оба могу бити погрешно позитивни.

Напомена о тестовима преноса родитеља порекла за удруживање: Како се ове методе тек појављују, недостају методе примене емпиријске оцене П -вредности у овом оквиру. Једноставна пермутација статуса преноса која се користи за стандардне ТДТ анализе не би обезбедила одговарајућу нулту расподелу за хипотезу родитеља порекла. Стога упозоравамо читаоца да протумачи П -вредности засноване на дистрибуцији које пружамо са разумевањем да су засноване на χ 2 претпоставци.

Један од СНП-а са вишком очинског преноса, рс789024, је из равнотеже Харди-Веинберг, са 11% уочених превише хетерозигота. То би могло бити случајно, међутим, овај тренд је примећен и код две од четири популације ХапМап-а. Ова аберантна генотипска дистрибуција може бити последица селекције, што имплицира да је рс789024 или повезана варијанта укључена у подложност биполарном поремећају. Могуће је и да овај вишак хетеророзности представља грешку генотипизације, можда услед још увек неоткривеног сегментацијског умножавања у људском геному. Други СНП са вишком очинског преноса, рс1893157, константно је у равнотежи Харди-Веинберг, али има широк спектар алелних фреквенција између популација. Ово такође може представљати акцију одабира.

У овој студији спровели смо породични дизајн студије. Породични узорци нису без недостатака; захтевају више напора у прикупљању и повећане трошкове генотипизације у поређењу са дизајном који контролирају случајеве. Међутим, ове недостатке уравнотежују две важне предности: прво, могуће је истражити хипотезе родитеља порекла. Друго, дизајнирани студији засновани на породици су снажни за ометање стратификације становништва. Показано је да стратификација становништва може маскирати истинске позитивне налазе, а загонетна подструктура може створити лажне позитивне резултате. 47, 48

Показало се да су ефекти родитељског порекла важни за бројне генетске болести, обично путем механизма за утискивање. Показало се да најмање осам синдрома укључује аберантни пренос или регулацију утиснутих гена. 49 На пример, Прадер-Вилли синдром 50 укључује или губитак очински преносеног дела хромозома 15к11–13 или мајчино једнопарентално дисомитирање (УПД) исте те регије. Ангелманов синдром, 50 различитих фенотипа, резултат је губитка мајке 15к11–13 или очинског УПД-а. Неколико гена у критичном региону на хромозому 15к11-13, укључујући УБЕ3А , СНРПН , ПАР1 , ПАР5 и ПАР7 , показали су експресију специфичну за родитељ-порекло. Губитак израза родитеља поријекла је углавном одговоран за болест. Вероватно је да за сложене болести попут таквог биполарног поремећаја сличан механизам доприноси подложности.

Још нема извештаја о доказаном региону на хромозому 18п11. Међутим, недавна студија проналази доказе о експресији родитеља порекла за алтернативни транскрипт ГНАЛ-а , који кодира Г олф, алфа подјединицу херетримерног стимулативног Г-протеина који се може функционално повезати са рецепторјем допамина Д1. 51 ГНАЛ је претходно испитиван на ефекте родитеља порекла у биполарном поремећају, а није примећено повезаност; међутим, ова студија тестирала је један маркер у малом броју триоса. 13 ГНАЛ мапа удаљених више од 10 Мб од локуса пријављених у овој студији. Мало је вероватно да су лоци о којима овде извештавамо одговорни за контролу ГНАЛ експресије; 800 кб је највећа удаљеност до сада између регулаторног елемента и његовог циљаног гена. 52 Извештава се да је ген за митохондријалну подјединицу НДУВФ2 повезан и са биполарним поремећајем и са шизофренијом, 17, 19, 53, као и ИМПА2 , 14, 18, мада су ови локуси такође лоцирани 8-10 Мб дистално од локуса који су овде наведени. Удружења родитеља који нису поријеклом нису истражени на овим локусима. Од испитиваних гена кандидата, ЦЛУЛ и АДЦИАП (ПАЦАП) су смештени унутар 1 Мб од СНП-ова који се преносе од стране оца о којима извештавамо. Ови локуми су претходно испитани у дизајну студије о контроли случаја, а докази о повезаности су маргинални ( ЦЛУЛ1 16 ) или непостојећи ( ПАЦАП 15 ). Могуће је да би рачуноводство родитеља порекла ојачало доказе о удруживању. Резултати тренутне студије сугеришу преиспитивање ових локуса; од посебног интереса је да ли се може открити експресија ових гена специфичних за родитеља порекла.

Резултати ове студије сугеришу да преношење родитеља са пореклом игра значајну улогу у подложности биполарном поремећају за варијанте на хромозому 18п11. Овај статистички доказ мора бити допуњен биолошким информацијама о кандидатним локусима у близини СНП-а који су наведени у овом раду; даља експериментација у овој регији је загарантована.