Ефекти антагониста му-опиоидног рецептора гск1521498 на хедонистичко и конзумирано понашање у исхрани: доказ механизма проучавања преједања код прекомерних субјеката | молекуларна психијатрија

Ефекти антагониста му-опиоидног рецептора гск1521498 на хедонистичко и конзумирано понашање у исхрани: доказ механизма проучавања преједања код прекомерних субјеката | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Гојазност
  • Фармакогенетика
  • Исправљање овог чланка објављено је 30. септембра 2014. године

Апстрактан

Опиоидни систем је умешан у хедонистичку и мотивацијску обраду хране, а у преједању је понашање снажно повезано са гојазношћу. Циљ ове студије био је проценити ефекте лечења од 4 недеље лечења антагонистом му-опиоидног рецептора ГСК1521498 на понашање у исхрани код претилих претилих субјеката. Одрасли са индексом телесне масе 30 кг м −2 и скалом једења инг19 добили су једнонедељни појединачни слепо плацебо, а затим су насумично подељени на 28 дана било 2 мг дневно −1 ГСК1521498, 5 мг дневно - 1 ГСК1521498 или плацебо ( Н = 21 по краку) у двоструко слепом паралелном дизајну групе. Мере исхода су биле телесна тежина, масна маса, хедоничко и конзумирано понашање у исхрани током изазова у болници, безбедност и фармакокинетика. Примарна анализа била је поређење резултата промене у групи за лечење са већим дозама у односу на плацебо коришћењем анализе коваријанције у свакој релевантној временској тачки. ГСК1521498 (2 мг и 5 мг) се није разликовао од плацеба по ефектима на тежину, масну масу и резултате једења. Међутим, у поређењу са плацебом, ГСК1521498 5 мг дневно −1 изазвало је значајно смањење хедонистичке реакције на заслађене млечне производе и смањен калорични унос, посебно на храну високу масноћу током оброка бифе ад либитум , а неки од ових ефеката корелирају са системским излагањем ГСК1521498. Није било значајних ефеката ГСК1521498 2 мг дневно −1 на понашање у исхрани, што указује на зависност од фармакодинамике од дозе. ГСК1521498 се генерално добро подноси и нису детектовани претходно неидентификовани сигурносни сигнали. Потенцијал да се ови налази претворе у клинички значајне ефекте у контексту преједања и спречавања враћања телесне тежине захтева даљу истрагу.

Увод

Му-опиоидни рецептор (МОР) има критичну улогу у хедонистичким и конзумирајућим аспектима ингестивног понашања. 1 Код животиња, агонизам МОР појачава хедонистичке реакције на високо укусну храну и преферирано повећава њихову конзумацију, док антагонизам изазива супротне ефекте. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Код људи, антагонизам МОР смањује укусност хране и смањује краткорочни унос за 11–29%. 10

Дисрегулација МОР система подразумева се у патофизиологији једења, 11 коју карактеришу понављајуће описане епизоде ​​непропорционалне и компулзивне конзумације хране. 12 Преједање је повезано са жудњом, губитком контроле и упорности упркос негативним последицама и паралелама које су предложене са зависношћу од супстанци. 13 Преједање је уочено код 23–46% гојазних особа које траже третман за мршављење 14, а његова озбиљност односи се на индекс тјелесне масе и предвиђа повраћај изгубљене килограме. 15, 16, 17 Међутим, веза није детерминистичка, нису сви преједници постали претили и не једу сви претили појединци. Ни та повезаност преједања са претилошћу не одређује смер каузалитета, мада студије поремећаја једења узгоја 15 сугерирају да једење напитака може бити пут до претилости.

Постоји неколико фармаколошких третмана за јело и / или гојазност. 11, 18 Забиљежени су позитивни терапеутски ефекти и на тежину и на преједање уз топирамат (антиепилептик), атомоксетин (инхибитор поновне похране норепинефрина), сибутрамин (мешовити инхибитор поновне похране моноамина који изазива анорексију и термогенезу), стимуланс фентермин, селективни инхибитори поновне похране серотонина и инхибитори поновне похране серотонина и (инверзни агонист канабиноидног рецептора 1). 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 Међутим, забринутости у вези са психијатријским (римонабант, топирамат) и кардиоваскуларним ризиком (сибутрамин, атомоксетин, фентермин) ометале су клиничку примену ових лечења [26]. Потребно је истражити нове фармаколошке приступе, вођени знањем о неурохемијским системима умешаним у патофизиологију абнормалног једења. С обзиром на улогу МОР система у ингестивном понашању и једењу код преједања, антагонисти му-опиоида централног деловања представљају потенцијално драгоцени приступ за модулацију понашања код исхране у лечењу гојазности. 11, 16, 27, 28, 29 Прелиминарни налази до сада користећи МОР антагонисте за лечење гојазности и зависности од алкохола донели су неки, мада ограничен, терапеутски успех. 11, 30

ГСК1521498 је нови опиоидни антагонист који се испитује као кандидат за лечење од зависности о понашању и супстанци. 31, 32, 33 Централно је активан и има 14-20 пута већу селективност за му насупрот каппа и делта опиоидних рецептора. 31 Код глодара, ГСК1521498 сузбио је унос стандардног и укусног хлеба и узроковао губитак килограма код претилих пацова изазваних исхраном. 34 Такође је сузбио тражење хране и једење хране, показујући супериорну ефикасност налтрексона. 35 У једном истраживању са једном дозом (25 мг) фазе 1 код здравих мушкараца са прекомерном тежином, ГСК1521498 је у експерименту јела ад либитум смањио угодан одговор на узорке хране са високом масноћом и високим шећером и смањио унос калорија. 31 Тренутна студија проценила је ефекте 28-дневног лечења ГСК1521498 на читав низ параметара код претилих гојазних јединки. Хипотетирали смо да ће, у поређењу са плацебом, лечење ГСК1521498 изазвати значајно смањење хедонистичке реакције на унос хране и калорија, смањити озбиљност једења и последично резултирати губитком килограма.

Предмети и методе

Учесници

Шездесет и три добровољца ( н = 28 (44%) мушкараца) у доби од 18 до 60 година (средња ± сд, 41, 5 ± 10, 0 година) који су подржали умјерено до озбиљно опијање (Бинге-Еатинг Сцале (БЕС) резултати 19, средња вриједност) 26, 4 ± 6, 7) 36, 37 и са индексом телесне масе 30 кг м −2 (средње вредности 37, 3 ± 4, 76 кг м −2 ) унесене су у студију након потписаног информисаног пристанка. Студију (идентификациони број ЕудраЦТ 2009-016663-11, ЦлиницалТриалс.гов идентификатор НЦТ01195792) одобрио је Берксхире Ресеарцх Етхицс Цоммиттее, Велика Британија.

Учесници нису имали анамнезу поремећаја осе-1 (процењено Мини-међународним неуропсихијатријским интервјуом) и били су искључени ако су пријавили унос алкохола> 14 јединица недељно- 1, приказивали позитивне вредности за нелегалне лекове на екрану урина, користили никотин у претходних 3 месеци или узимали било који централно активни лек у претходне 2 недеље. Субјекти са Бецк-овом инвентаром за депресију ИИ укупне оцјене> 13 и / или оцјена упитника суицидалности> 0 при сцреенингу су искључени. 38, 39

Дизајн студија

Ово је била мултицентрична двоструко слепа плацебо-контролирана паралелна групна студија. Субјекти су примили једнонедељно једноструко слепо плацебо, праћено 4-недељним третманом било плацебом, ГСК1521498 2 мг дневно -1 или ГСК1521498 5 мг дневно –1 капсула (све н = 21). Дозе за лечење изабране су на основу претходне студије позитронске емисионе томографије 33 и 10-дневног понављаног испитивања сигурности и фармакокинетике (ПК). 32 Предвиђали смо да ће се једнократне дневне дозе од 2 мг дневно -1 и 5 мг дневно -1 добро толерисати уз повољан безбедносни профил и створити просечно заузето стање у стабилном стању од 60, 0%, односно 78, 1%, током 24 сата.

Величина узорка је израчуната за примарну крајњу тачку промене тежине од 2, 1 кг (се 0, 5 кг) од почетне вредности на основу плацебо-контролисаног испитивања сибутрамина од 10 мг на дан- 1 током 28 дана код гојазних појединаца. 40 Претпостављајући сличну величину ефекта са ГСК1521498, а приори је утврђено да ће предложена величина узорка дати 95% снаге за откривање ове разлике са укупним ризиком грешке од 5% типа И.

Даљњи детаљи дизајна студије и графикон ЦОНСОРТ налазе се у Додатним методама.

Поступци и мере

Ток студије сажет је на слици 1. Мјере о којима је овдје извјештено чине подскуп већег скупа података укључујући функционално неуровизирање, од којих ће се неки извјештавати одвојено (види Додатне методе).

Image

Шематски приказ распореда студија.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Основне процене и поступци током периода студије који се односе на (и) телесну тежину, масну масу и БЕС резултат; (ии) хедонистичке реакције и понашање код исхране током изазова у болници; (иии) сигурност; и (ив) ПК. Примарне крајње тачке ефикасности биле су телесна тежина, масна маса и БЕС резултати. 36, 37

Аспекти хедонистичке реакције и понашања код прехране испитани су током посета болницима на данима -1, 14 и 28 користећи три парадигме: (и) склоност хедонистичком укусу; 31, 41 (ии) грицкање ад либитум ; 31, 41 и (иии) трпезарија на бази шведског стола ад либитум . Отприлике у 1245 сати од испитаника се тражи да квантификују на скали од девет тачака (која се креће од „не волим изузетно“ до „попут екстремно“), хедонистичке одговоре на млечне производе различитог садржаја масти и шећера. Након тога уследио је изазов за јело 41 уз ад либитум, око 1330 сати, који је садржавао избор омиљених јела учесника, категорисаних у високе и ниске нивое масти и шећера. Забиљежен је укупан калорични унос сваке врсте хране. 41 За ове задатке се раније показало да су осјетљиви на ГСК1521498. 31 У претходно одређена времена током дана, испитаници су на картици менија наговештавали своје производе за храну која ће се служити на бифеу за вечеру. Коришћена је позната храна из локалних супермаркета која је садржавала 20, 40 или 60% масти (нису садржане информације о садржају масти), а равнотежни делови свих опција са менија представљени су на бифеу за вечеру у приближно 1800 сати. Поред тога, приликом уласка у јединицу у данима 2, 13 и 27, учесници су изабрали једно главно јело и десерт из сличног менија за вечеру („оброк ресторана“). За сваки предмет, сви менији су били јединствени и забележени су укупни утрошени калорији и рангирана предност сваке ставке.

Безбедност је серијски процењена коришћењем композитне оцене снаге седације (ПОА), 32, 42 визуелне аналогне скале (дајући укупне субјективне оцене за будност, задовољност и смиреност), 43, 44, 45 клиничких инструмената (профил стања расположења - укратко; Бецкова инвентура анксиозности и депресије; скала степена озбиљности самоубиства у Колумбији; скала рејтинга младе маније), 39, 46, 47, 48, 49 кардиоваскуларних параметара, штетних догађаја и стандардних лабораторијских мера (уреа, електролити, тестови функције јетре, пуна крвна слика). Остали аспекти хедонске функције процењени су коришћењем самоизвештавања (Временско искуство задовољства; Промене у Упитнику о сексуалном функционисању-14 50, 51 ).

За процену ПК параметара, плазма концентрације ГСК1521498 узорковане су серијски у данима 1 и 28. Узорци пре дозе су сакупљени 7., 14. и 21. дана за процену концентрације устаљеног стања (најнижа).

Неки учесници дали су додатну сагласност за фармакогенетску анализу узорка венске крви. Претходне студије подразумевале су полиморфизам гена ОПРМ1 с једним нуклеотидом А118Г у променљивости терапијског одговора на налтрексон и друге МОР антагонисте. 52, 53 Стога смо генотипизирали све учеснике кавкаске популације на овом алелу (за детаље погледајте Додатни материјал).

статистичке анализе

Примарне анализе фокусирале су се на резултате промене за сваку крајњу тачку у свакој временској тачки у вишој кохорти дозирања (ГСК1521498 5 мг на дан 1 ) у односу на плацебо. Резултати промене за сваку крајњу тачку израчунати су одузимањем основних вредности од вредности пост-рандомизације за сваки субјект у свакој временској тачки; недостајући подаци нису замењени. Кориштене су понављане мере анализе коваријантних модела са ПРОЦ МИКСЕД-ом из САС-а, прилагођавајући пол, третман, дан и интеракцију свакодневног лечења као фиксне ефекте и почетну оцену као коваријат.

За изазове са болницом у храни хијерархијски су анализиране: прво, анализиране су укупне хедонистичке оцјене током тестирања укуса и укупни калоријски унос током грицкања ад либитума и обреда бифета ад либитум . Тамо где су глобалне мере биле статистички значајне за одређену парадигму, спроведене су додатне анализе за услове високе масноће / високог шећера; и где је значајно, за услове са мало масти / ниског шећера за процену специфичности ефеката лекова.

Ако су идентификовани значајни ефекти лечења у групи ГСК1521498 од 5 мг дневно -1 у односу на плацебо, могућа зависност од дозе процењена је на два начина: прво, извршили смо додатне анализе у групи од 2 мг на дан ГСК1521498 од 2 мг дневно; и друго, процијенили смо корелацију између концентрације ГСК1521498 у плазми и фармакодинамичких крајњих тачака измјерених на свим учесницима испитивања. Овај приступ је смањио број статистичких упоређивања, јер су се најизраженији ефекти лечења очекивали а приори за већу дозу, али такође је дозвољено свеобухватно оцењивање зависности од дозе.

Ово је истраживачка студија у којој је интересовање било подједнако у одређивању „ефекта“ насупрот „без ефекта“ активног лечења у поређењу са плацебом, статистичка значајност је дефинисана као двокраки П <0, 05 некоректорисан, а величина узорка је дата да оправда ово ( види супра ).

Резултати

Демографске карактеристике за све испитанике приказане су у Табели 1. Није било значајних разлика између група на основу мера старости, полне равнотеже, тежине, индекса телесне масе или укупног БЕС-овог резултата (сви П > 0, 10).

Табела пуне величине

Фармакокинетика

Обе дозе од 2 мг и 5 мг апсорбовале су се брзо са средњим временом до максималне концентрације ( Т мак ) од 2–3 х у данима 1 и 28. У складу са раније пријављеним полуживотом од 20–24 сата, 31 приближно стабилно стање нивои су постигнути до 7. дана (видети допунску слику С2 и додатну табелу С4). Процењена средња заузетост МОР-а заснована на нивоима устаљеног стања кретала се у распону између 64 и 80% за дозу од 2 мг и 82–92% за дозу од 5 мг.

Примарне мере ефикасности

Слика 2, горња плоча показује средњу телесну тежину, масну масу и БЕС резултате за три крака за лечење током времена. Телесна тежина и масна маса били су релативно стабилни у свим групама, док су БЕС резултати временом смањивани у свим групама, пре и после рандомизације. Анализа коваријанције није показала разлике у ефектима од 5 мг дневно -1 ГСК1521498 на примарне мере ефикасности у поређењу са плацебом (сви П > 0, 10). Међутим, уочена је значајна повезаност између промена БЕС-овог резултата и тежине (у групи од 5 мг, Пеарсонов р = 0, 719, П = 0, 0004; код свих испитаника р = 0, 4, П = 0, 0018), то јест већа редукција преједање је било повезано са већим губитком килограма. Штавише, мала подгрупа учесника ( Н = 3) са једном или више копија алела 118Г ("Г-носачи") показала је веће смањење тежине ( т (дф) = - 4, 41 (28), П = 0, 0001; види слику 3, допунска табела С3) у поређењу са А118 хомозиготима ( Н = 12).

Image

Примарне и секундарне крајње тачке: горњи панел приказује мере на примарним крајњим тачкама тежине, масе масти и бодова узимања преједања. Промјена укупног хедонског одговора на заслађене млијечне производе и унос шведског стола приказани су на средњем панелу. Доњи панел приказује хедонске реакције на концентрације високог масти и шећера и унос десерта са високом масноћом.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд
Image

Фармакогенетске анализе: три испитаника из групе ГСК1521498 од 5 мг на дан- 1 са једном или више копија алела 118 Г (АГ) упоређена су са А118 хомозиготима (АА, Н = 12). На левој табли је приказана промена средње тежине током периода лечења, а на десној табли приказани су појединачни графикони тежине за свих 15 кавкашких испитаника. Може се видети да је највећа промена тежине примећена код два Г-носача (АГ). *** П <0, 001.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Хедонски одговори и понашање код једења

Хедонски одговори

Третман са ГСК1521498 од 5 мг на дан- 1 значајно је смањио хедонистичке оцене за заслађене млечне производе у целини, 14. дана ( т (дф) = 2, 36 (59), П = 0, 0215) и 28. дана ( т (дф) = 2, 61 (57), П = 0, 0115), у поређењу са плацебом (Слика 2, средња плоча). Даљње анализе показале су да је то последица значајних ефеката на угодан одговор на висок шећер (14. дан: т (дф) = 3, 14 (141), П = 0, 0021; Дан 28: т (дф) = 3, 09 (141), П = 0, 0024) и узорци хране са високом масноћом (Дан 14: т (дф) = 2, 01 (132), П = 0, 0464; Дан 28: т (дф) = 2, 45 (132), П = 0, 0157), без утицаја на одговори на узорке са мало масти и ниског шећера (сви П > 0.10; Слика 2, доња плоча). Није примећен значајан утицај ГСК1521498 2 мг дан- 1 на укупну хедонску склоност за дан 14. или 28. (оба П > 0.10). Нису забележени ефекти полова. Промене укупних хедонистичких одговора са високим удјелом масти и шећера негативно су корелиране са максималном концентрацијом лека у плазми ( Ц мак ) ( р = −0, 33, П = 0, 01; р = −0, 353, П = 0, 0055; р = −0, 34, П = 0, 007) и 24-сатна изложеност лековима (АУЦ24) ( р = -0, 31, П = 0, 017; р = -0, 34, П = 0, 0094; р = -0, 33, П = 0, 011). (види додатну слику С4).

Снага ад либитум

Постојао је незначајан тренд смањења укупног калоријског уноса у групи од 5 мг дневно -1 мг ГСК1521498 у поређењу са плацебом 14. дана ( т (дф) = 1, 73 (58), П = 0, 0883), али не и 28. дана ( П > 0.10).

Трпезарија "ад либитум"

Дошло је до значајног смањења укупног калоријског уноса у групи ГСК1521498 од 5 мг дневно -1 у односу на плацебо, 14. дана ( т (дф) = 2, 10 (52), П = 0, 0405) и 28. дана ( т (дф) = - 2, 74 (45), П = 0, 0087; Слика 2, средња плоча). Накнадне анализе за 28. дан показале су да се овај налаз у великој мери може приписати знатном смањењу калоријског уноса за главна јела (21, 4%, т (дф) = - 2, 4 (45), П = 0, 0207) и десерту са 60% масти (24, 75%, т (дф) = 2, 35 (48), П = 0, 023; Слика 2, доња плоча). Мушкарци су конзумирали више калорија него жене; али није било интеракције дрога по полу. Није било значајног ефекта у групи од 2 мг –1 ГСК1521498 у односу на плацебо ( П > 0, 10). Варијација уноса калорија у главном јелу била је негативно повезана са Ц мак (Пеарсонов р = -0, 29, П = 0, 036). Промене хедонских одговора нису у корелацији са променама уноса калорија (Додатна табела С11).

Није било значајних промена уноса у ресторанским оброцима у групи ГСК1521498 од 5 мг дневно -1 група ( П > 0.10) и није било промене рангираних преференција у менијима било на шведском столу, било у ресторанским оброцима (Додатни резултати).

Резултати безбедности

Моћ пажње

Није било значајног дејства ГСК1521498 од 5 мг дневно -1 на ПОА композитну оцену седације повезане са лековима на дане −1 и 28 (сви П > 0, 10; допунска табела С15).

Визуелна аналогна вага

У ГСК1521498 групи од 5 мг на дан- 1 уочена су статистички значајна оштећења у степену будности, задовољства и смирености у поређењу са плацебом само првог дана ( т (дф) = 2, 89 (57), П = 0, 005; т (дф) = 2, 77 ( 57), П = 0, 008, и т (дф) = 2, 30 (57), П = 0, 0253, респективно; Слика 4, Допунска табела С15). Ове три мере су порасле од почетне вредности за 19–34% у групи са плацебом у периоду од 1. до 1. дана у поређењу са релативно статичким нивоима (промене од -1% до + 6%) који су примећени у групи активног лечења.

Image

Промене у визуелној аналогној скали мере будности, смирености и задовољства у групама са плацебом и ГСК1521498 током трајања студије. * П <0, 05

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Истраживање зависности од дозе открило је тренд смањења само мирноће ( т (дф) = 1, 74 (58), П = 0, 087; остало П > 0, 10) са ГСК1521498 2 мг дан- 1 у поређењу са плацебом. Нису забележене значајне разлике у половима или корелације са ПК параметрима.

Клинички инструменти за сигурност

Није било значајних или трендовски значајних ефеката ГСК1521498 (2 мг или 5 мг) у поређењу са плацебом на профил стања расположења - кратак, Бецков инвентар анксиозности и депресије (сви П > 0, 10; додатна табела С15). Ниједан испитаник није подржао суицидност на скали за оцену озбиљности самоубиства у Цолумбији, а само је један субјект пријавио не-нулту оцену скале рејтинга младе маније (није клинички сигнификантно). Нису забележене значајне разлике у третману за ГСК1521498 у односу на плацебо за промену од почетне вредности у временским искуствима задовољства или променама у Упитнику за сексуално функционисање-14 (Додатни табели С20 и С21).

Кардиоваскуларни параметри

Није било значајног ефекта ГСК1521498 било у дози на пулс или крвни притисак у односу на плацебо (сви П > 0, 05, допунска слика С5). Нису откривени ненормални или клинички значајни налази електрокардиограма.

Нежељена дејства

Удио испитаника који су пријавили било који нежељени догађај био је сличан у све три групе лечења: 86, 81 и 76% за ГСК1521498 2 мг дневно -1, ГСК1521498 5 мг дан -1 и плацебо (цхи-квадрат, П > 0, 10), а већина је била благе до умерене тежине (Додатна табела С17). Учесталост често пријављених нежељених догађаја била је слична у свим групама за лечење; неки гастроинтестинални ефекти (на пример пролив, трбушни нелагодност) обично су чешће пријављени у групама ГСК1521498. Три испитаника су повучена из групе болесника ГСК1521498 од 2 мг на дан из разлога због којих истражитељ сматра да нема везе са испитиваним леком: један због артралгије; једна је затруднела; и један је субјект извештавао о прогонству заблуда након рандомизације. Клинички интервју психијатра са консултантима (ЕБ), који је такође стекао колатералну историју од родитеља ове теме, сугерирао је дугогодишњу заблуду, чија је природа и интензитет нису били повезани са учешћем у студији или активном лечењу. Овај предмет је упућен ради хитног праћења менталног здравља.

Безбедносне лабораторијске мере

Није било значајних ефеката лечења ГСК1521498 на било који од параметара примарне безбедносне лабораторије (види Додатну слику С6).

Дискусија

Ова студија проценила је ефекте четвонедељног лечења антагонистом МОР-а ГСК1521498 на хедонистичку процену и конзумирање хране, тежину једења и тежину тела у претилих људи са симптомима једења. Била су два кључна ефекта: ГСК1521498 је био повезан са значајним смањењем хедонске преференције, посебно за веће концентрације шећера и масти. ГСК1521498 такође је знатно смањио унос калорија у бифе ад либитум, а посебно за укуснију храну (десерти са високом масноћом). Ови ефекти су зависни од дозе и јављали су се само у групи од 5 мг и били су у одређеној мери корелирани са варијабилношћу у концентрацији у плазми ГСК1521498. Ова запажања су у складу са предвиђањима и пружају доказ о механичким ефектима лека на циљ.

Ефекти ГСК1521498 нису били у потпуности конзистентни у свим мерама исхране. Промјене хедонских рејтинга нису у корелацији са ефектима на унос калорија, можда зато што су друге укључивале више намирница различитих састава, док су прве користиле релативно хомогене узорке хране. Нису пронађени значајни ефекти на конзумацију залогаја ад либитум или оброка у ресторану. Парадигма грицкања може квантификовати врсту јела коју је релативно тешко измијенити: конзумирање омиљених намирница након дужег поста (> 12 х). Оброк ресторана узима потрошњу у контексту са ограниченом доступношћу хране. Изгледа да ефекти му-опиоидног антагонизма постају очигледни само у поставкама које дозвољавају прекомерну потрошњу. Ова разлика би се могла сматрати сродном јелу онога што је у фрижидеру, а не једењу онога што је на тањиру.

Штавише, ти ефекти на понашање у исхрани мерени проценом јединице нису преточили у смањење тежине или масне масе. Постоји неколико могућих разлога за то. Прво, акутне промене хедонских и конзумних аспеката прехране могу потрајати дуже од 28 дана да би се промениле у промене у уобичајеном одлучивању о конзумирању хране, довољне да изазову значајан губитак килограма. Трајање ове студије било је ограничено токсиколошким подацима који су тренутно доступни за ГСК1521498. Друго, учесници су третирани као амбуланте без ограничења исхране или других активних интервенција управљања животним стиловима. Ограничење дизајна је што немамо податке о потрошњи калорија изван контролисаног подешавања унутар јединице. Треће, може постојати значајна хетерогеност између гојазних пацијената у њиховој реакцији на ГСК1521498 или друге МОР антагонисте. На пример, пост-хок фармакогенетска анализа показала је да је мала подскупина кавкаских учесника која је носила једну или више копија 118Г алела гена ОПРМ1 у групи за лечење од 5 мг показала веће смањење тежине у поређењу са А118 хомозиготима: заиста два од три испитаника који су показали највећи губитак телесне тежине били су Г-носиоци. Ови подаци морају бити третирани с опрезом с обзиром на пост-хоц, истраживачку природу анализе и врло малу величину узорка. Без обзира на то, они предлажу да алелна варијација гена МОР може допринети променљивом терапијском одговору на МОР антагонисте у лечењу гојазности. Коначно, напомињемо да највећа доза ГСК1521498 која је примењена није била довољна да проузрокује стални попуњеност рецептора> 90% и високи нивои блокаде МОР-а сматрани су потребним за оптимални терапеутски ефекат налтрексона и других МОР антагониста. 54 Охрабрујући безбедносни профил ГСК1521498 указује да поновљено дозирање до 10 мг на дан -1 може бити подношљиво у амбулантама и може се очекивати да ће веће дозе показати јаче терапеутске ефекте у будућим студијама претилости.

Треба размотрити и нека друга ограничења. БЕС резултати су се значајно смањили у свим групама, чак и пре рандомизације, ограничавајући могућност дискриминације било каквих предности активног третмана на овој крајњој тачки. Употреба БЕС-а са сопственим извештајем је ограничење јер су у субјективним мерама у клиничким испитивањима код појединаца који су јели прекомерно пријављени високи постоци плацебо одговора. 27 Налази су прелиминарни јер студија није могла да исправи вишеструке поређења; међутим, направили смо стратегије дизајниране да их умањимо.

Вишеструка средства против гојазности су повучена због забринутости за централну / психијатријску / кардиоваскуларну сигурност. 26, 55, 56 ГСК1521498 је генерално добро толерисан у поређењу са плацебом, а нису откривени штетни ефекти на анксиозност, расположење или друге аспекте хедонске функције или на јетру или друге параметре сигурности крви. Сходно претходним студијама, 31, 32 пролазна оштећења субјективних оцена будности, задовољства и смирености, примећена су са ГСК1521498 првог дана активног лечења, у великој мери под утицајем релативног повећања плацебо групе. Стога су једини идентификовани централни ефекти ГСК1521498 били благи и нису клинички значајни.

Иако недостатак утицаја на тежину не подржава тренутно напредовање терапија за гојазност, ефекти на понашање код исхране и рани фармакогенетски подаци оправдавају даљу процену ГСК1521498 као генетски циљанијег лечења у претилости и преједању. Сличности између поремећаја поремећаја поремећаја у јелу и овисности мотивирају истраживање ГСК1521498 као лечење зависности од дрога. Ова студија наглашава вредност употребе експерименталних модела медицине како би се показао клинички доказ механизма за ново једињење које циља ненормално понашање награђеног исхраном.

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)