Разлике у генетици и интелигенцији: пет посебних налаза | молекуларна психијатрија

Разлике у генетици и интелигенцији: пет посебних налаза | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Генетика
  • Психологија

Апстрактан

Интелигенција је основни конструкт у диференцијалној психологији и генетичкој понашању и требала би бити таква у когнитивној неурознаности. То је један од најбољих предиктора важних животних исхода као што су образовање, занимање, ментално и физичко здравље и болести и смртност. Интелигенција је једна од најнапреднијих својстава понашања. Овде издвајамо пет генетских налаза који су посебни на интелигенцијским разликама и који имају значајне импликације на његову генетску архитектуру и експедиције у лову на гене. (и) Херитабилност интелигенције расте са око 20% у новорођенчади на можда 80% у каснијој одраслој доби. (ии) Интелигенција биљежи генетске ефекте на различите когнитивне способности и способности учења, које фенотипично повезују у просјеку око 0, 30, али генетски корелирају око 0, 60 или више. (иии) Асортативно парење је веће за интелигенцију (супружничке корелације ~ 0, 40) него за друге особине понашања, као што су личност и психопатологија (~ 0, 10), или физичке особине, попут висине и тежине (~ 0, 20). Асортативно парење пумпа адитивну генетску варијансу у популацију сваке генерације, доприносећи високој уској наследности (адитивној генетској варијанци) интелигенције. (ив) За разлику од психијатријских поремећаја, интелигенција се обично дистрибуира са позитивним завршетком изузетних перформанси који су модел за „позитивну генетику“. (в) Интелигенција је повезана са образовањем и социјалном класом и проширује узрочне перспективе о томе како ове три међусобно повезане корелације доприносе социјалној мобилности и здрављу, болести и смртности. Ових пет налаза произашло је превасходно из близаначких студија. Потврђује их прва нова квантитативна генетска техника у једном веку - Комплексна анализа својстава читавог генома (ГЦТА) - која процењује генетски утицај користећи генотипове широм гена у великим узорцима неповезаних јединки. Упоређивање резултата ГЦТА-е са резултатима близаначких студија открива важне увиде у генетску архитектуру интелигенције који су релевантни за покушаје сужавања јаза „недостајуће наследности“.

Увод

Пре готово једног века, интелигенција је била прва особина понашања проучавана користећи новонастале квантитативне генетске дизајне као што су близанци и студије усвајања. 1, 2, 3, 4 Оваква истраживања доследно су показала да је генетски утицај на индивидуалне разлике у интелигенцији значајан. 5, 6 Интелигенција је постала мета молекуларних генетских студија које покушавају да идентификују гене одговорне за њену наследност.

Овде се суздржавамо од пружања још једног општег прегледа генетике интелигенције. Започињемо са примећивањем три законитости које би се готово могле назвати „законима“ из генетских истраживања које се односе на многе особине наука о животу. Већина нашег прегледа истиче генетске налазе који су специфични за интелигенцију, а не за ове опште законе.

Три „закона“ генетике сложених особина (укључујући интелигенцију)

Све особине показују значајан генетски утицај

Откривање да су разлике међу појединцима (особине, било квантитативно оцењене као димензија или квалитативно као дијагноза) значајно наследне, толико је свеприсутно за особине понашања да је уграђено у први закон генетике понашања. Иако прожетост овог налаза чини уобичајеним запажањем, то не треба узимати здраво за готово, посебно у наукама о понашању, јер је ово било ратиште за ратове за негу природе до пре само неколико деценија у психијатрији, чак 8 и мање деценија пре психологије, 9 и наставља се и данас у неким областима као што је образовање. 10, 11 Могло би се тврдити да више не чуди демонстрирање генетског утицаја на особину понашања и да би било занимљивије пронаћи особину која не показује генетски утицај.

Ниједна особина није наследна 100%

За нека подручја истраживања понашања - посебно у психијатрији - клатно се толико замахнуло од фокуса на неговање ка фокусу на природу да је важно истаћи други закон генетике за сложену особину и уобичајене поремећаје: Све особине показују знатну околину утицај, при чему херитабилност није 100% ни за једну особину. Прихватање важности генетских и утицаја околине доводи до интересовања за међусобну интеракцију гена и околине, попут њихове интеракције (умереност) и корелације (посредовања) у развоју сложених особина, Пломин ет ал. 6 стр. 105–127.

Херитабилност изазивају многи гени малог дејства

Прва два закона потичу из квантитативног генетског истраживања, које користи, на пример, двоструку методу за процену нето доприноса генетике појединачним разликама без знања о генетској архитектури неке особине, као што је број гена који су укључени или њихова величина ефекта . Трећи закон је произашао из молекуларно-генетских истраживања која покушавају да идентификују специфичне гене одговорне за широку наследност, посебно у истраживањима везаних за геном (ГВА) у последњих неколико година: Наслеђивање својстава је узроковано многим генима малог ефекта. 12 Ово је била претпоставка квантитативне генетске теорије постављена пре готово једног века, 13 али квантитативне генетске методе саме нису могле обасјати много светлости на расподели величина ефеката гена у популацији. Десетљећима се неуспјех анализа веза за идентификацију поновљивих веза на хромосомалним регијама може тумачити као подршка овој хипотези, јер веза има малу снагу за откривање малих величина ефекта. Међутим, студије ГВА јасно су показале да су удружења највећих ефеката заиста врло мале. На пример, свесни смо да готово да нема реплицираних генетских асоцијација које чине више од 1 процента популације квантитативних својстава као што су висина и тежина. Будући да студије ГВА имају одговарајућу снагу за откривање таквих величина ефекта, можемо закључити да нема већих величина ефекта, барем за уобичајене варијанте једног нуклеотида које су до данас коришћене у таквим студијама. Ако су највеће величине ефекта тако мале, најмање величине ефекта морају бити бесконачно мале, што значи да ће такве асоцијације бити тешко открити, а још теже копирати. На пример, највеће ГВА истраживање разлика у интелигенцији, које је обухватило скоро 18 000 деце, није нашло значајна удружења у погледу генома. Највеће величине ефекта чиниле су 0, 2% варијансе резултата интелигенције. 14 Још једна недавна студија ГВА-а на узорку од 1500 деце пријавила је удружење које је чинило 0, 5% одступања од интелигенције, 15 али ова асоцијација није показала ефекат у истраживању на 18 000 деце ( П = 0, 73; Бениамин Б, лична комуникација ). ГВА образовног достигнућа - која умјерено корелира са интелигенцијом - обухватала је више од 125 000 појединаца; варијанта ДНК са највећом величином ефекта чинила је 1% варијанце у годинама образовања, али објасњена варијанца је била само 0, 02% у узорку репликације. 16 „Недостаје херитабилности“ је фраза која описује велики јаз између херитабилности и варијансе објасњене асоцијацијом на специфичне варијанте ДНК.

Уместо да преиспитујемо доказе за ове опште законе у вези са интелигенцијом, наш се преглед фокусира на пет налаза из генетских истраживања који су специфични за интелигенцију. Због контроверзе и збрке која и даље окружује интелигенцију, посебно у медијима и опште научној литератури, 11 започињемо укратко расправљајући о дефиницији, мерењу и значају интелигенције.

Шта је интелигенција и зашто је то важно?

Иако постоји много врста тестова когнитивних способности појединачних разлика, они готово сви у основи и позитивно корелирају; људи са већом способношћу на једном когнитивном задатку имају тенденцију да имају веће способности на свим осталим. Интелигенција (тачније, општа когнитивна способност или г, како је открио и дефинисао Спеарман 1904. 17 ) индексира ову коваријансу, што чини око 40 процената укупне варијанце када се батерија различитих когнитивних тестова даје узорку са добар опсег когнитивних способности. 18, 19 Све док је батерија когнитивних тестова разноврсна и поуздана, општи 'фактор' (често представљен првом неискоришћеном главном компонентом, који није строго фактор, али то је терминологија која се често користи) индексирање интелигенције разлике ће се појавити и бити у великој корелацији са таквим факторима који потичу из других батерија користећи потпуно различите когнитивне тестове. 20 Компонента (фактор) опште интелигенције је универзално пронађена статистичка правилност, што значи да су неки покушали да дају епитет ономе што би могло да забележи. Према једном мишљењу, срж овог општег фактора интелигенције је „способност расуђивања, планирања, решавања проблема, апстрактно размишљање, разумевање сложених идеја, брзо учење и учење из искуства“ (Готтфредсон и др. 21, стр . 13; види такође Деари 22 ). Интелигенција је на врхунцу хијерархијског модела когнитивних способности која укључује средњи ниво групних фактора, као што су когнитивне домене вербалних и просторних способности и памћења, и трећи ниво специфичних тестова и повезане уске когнитивне вештине. 18, 23

Интелигенција је важна научно и друштвено. Будући да интелигенција представља индивидуалне разлике у процесима мозга који истовремено раде на решавању проблема, централни је системски приступ структури и функцији мозга, 24, 25, 26 и концептуализација како различите когнитивне способности опадају с годинама. 27 То је такође једно од најстабилнијих понашања у понашању, што даје корелацију од 0, 63 у студији на људима тестираним у доби од 11 година, а потом опет у 79. години. 28 Друштвено, интелигенција је један од најбољих предиктора кључних исхода као што су образовање и професионални статус. 29 Људи са вишом интелигенцијом имају тенденцију да имају боље ментално и физичко здравље и мање обољења током животног пута, и дужи живот. 22, 30

Остатак овог прегледа описује пет генетских налаза који су посебни по интелигенцијским разликама: драматично повећање херитабилности током животног века, високе генетске корелације између различитих когнитивних способности, високо асортативно парење, позитивна генетика високе интелигенције и утицај интелигенције на ' социјална епидемиологија '. Већина тих налаза није нова31, али ново је истицање ових налаза као специјалних за интелигенцију. Штавише, подршка овим налазима повећана је последњих година од традиционалних квантитативних генетских истраживања користећи двоструки дизајн који упоређује идентичне и братске близанце, и што је још важније, из нове квантитативне генетске методе која користи ДНК само за процену укупног генетског утицаја у великим узорцима неповезани појединци. Ова метода, коју ћемо назвати комплексном анализом особина гена (ГЦТА), 32, 33, 34, 35, прва је нова квантитативна генетска метода човека у једном веку и описана је у Оквиру 1.

Нова метода за процену генетског утицаја помоћу ДНК добродошао је додатак у наоружању квантитативне генетике. Значај ове методе је у томе што може да процени нето ефекат генетског утицаја користећи ДНК неповезаних појединаца, а не да се ослања на породичну сличност у групама посебних чланова породице, попут монозиготских и дизиготских близанаца који се разликују у генетској сродности. Метода се често назива ГЦТА, иако је њени програмери називају Геномиц-Релатеднесс-Матрик Рестрицтед Макимум Вјероватноћа. 32, 33, 34, 35 Појављују се и друге методе 36 и модификације 37, 38 . 39, 40

Као и други квантитативни генетски дизајни, као што је близански дизајн, ГЦТА користи генетску сличност за предвиђање фенотипске сличности. Међутим, уместо да користи генетску сличност из група које се значајно разликују у генетској сличности, попут монозиготских и дизиготских близанаца, ГЦТА користи генетску сличност за сваки пар неповезаних јединки на основу укупне сличности тог пара у стотинама хиљада полиморфизама појединачних нуклеотида (СНП) за хиљаде хиљада појединаца; генетска сличност сваког пара користи се за предвиђање њихове фенотипске сличности. Чак су и парови појединаца који се налазе на даљину (генетска сличност већа од 0, 025, што представља сроднике петог степена) искључени тако да се случајна ефекат користи у линеарном мешовитом моделу. Моћ методе долази из поређења не само две групе попут монозиготских и дизиготских близанаца, већ из милиона поређења по пару у узорцима хиљада појединаца. За разлику од дизајна близанаца, за шта је потребно само неколико стотина парова близанаца да би се проценила умерена наследност, ГЦТА захтева узорке хиљада јединки јер метода покушава извући мали сигнал генетске сличности из буке стотина хиљада СНП-ова. Доступан је згодан калкулатор снаге који подвлачи велике узорке потребне за ГЦТА (//спарк.рстудио.цом/цтгг/гцтаПовер/).

ГЦТА открива само оне генетске ефекте које су обележили заједнички СНП (алелне фреквенције обично много веће од 1%) који су до недавно били уграђени у комерцијално доступне ДНК низове коришћене у ГВА студијама. Ово ограничење се мења јер су постали доступни распони низова у 2013. који су укључивали ретке СНП у или близу прихода (//рес.иллумина.цом/доцументс/продуцтс/датасхеетс/датасхеет_хуман_цоре_екоме_беадцхип.пдф); ограничење ће бити уклоњено како се секвенцирање целог гена широко користи. Поред тога, ГЦТА је ограничена на откривање адитивних ефеката СНП-а; не може да открије интеракцију ген-ген или ген-околина. Дакле, ГЦТА наследност представља горњу границу за откривање СНП асоцијација у ГВА студијама, које су, попут ГЦТА, ограничене на откривање адитивних ефеката уобичајених СНП-а. Супротно томе, наследност ГЦТА представља доњу границу за херитабилност која је процењена у близаначким студијама, јер близанске студије могу открити генетски утицај захваљујући варијантама ДНК било које врсте. На овај начин, поређење процена наслеђивања између ГЦТА и двоструких студија открива основне информације о генетској архитектури сложених особина, укључујући и интелигенцију.

Слично другим комплексним особинама, процене херитабилности ГЦТА за интелигенцију су отприлике половина процена херитабилности из двоструких студија. 6, 41 Овај налаз сугерира да би упркос скромном приносу досадашњих ГВА студија интелигенције, 14 с довољно великим узорцима, у теорији требало бити могуће открити чак половину насљедности са адитивним ефектима које су у тренутним заједничким СНП-има означили расположиви ДНК низови. Недостатак херитабилности између ГЦТА и близанских студија вероватно ће делимично попунити мање уобичајеним ДНК варијантама које ће се детектовати када дође на ред секвенција целог генома. 42

Вредност ГЦТА увелике је повећана проширујући га ван униваријантне анализе варијанце једне особине до биваријантне анализе коваријанције између две особине или „исте“ особине у две животне доби; 43, 44 недавни приступ је мултиваријантни, а не само биваријатан. 45 Биваријатни ГЦТА је најпре примењен на интелигенцију, дајући високу генетску повезаност између резултата интелигенције у детињству и старости, 46 као што је описано у тексту заједно са другим примерима биваријантног ГЦТА.

Херитабилност се драматично повећава од новорођенчади до одрасле доби упркос генетској стабилности

Било би разумно претпоставити да, док пролазимо кроз живот, искуства - Схакеспеарове „бичеви и препади времена“ - имају кумулативни ефекат на интелигенцију, можда надјачавајући ране генетске предиспозиције. Међутим, за интелигенцију се херитабилност повећава линеарно, са (приближно) 20% у дојеначкој доби на 40% у адолесценцији и до 60% у одраслој доби. Неки докази упућују на то да би се херитабилност у каснијој одраслој доби могла повећати на чак 80% 47, али би потом опала на око 60% након старости 80. 48

Већина генетских истраживања била је у складу са овим драматичним повећањем наследности интелигенције током људског животног века. На слици 1 приказани су резултати првог испитивања који показују значајно повећање херитабилности у анализама пресека 11 000 парова близанаца од детињства (~ 40%) до адолесценције (~ 50%) до младости (~ 60%). 49 Стандардне грешке које се не преклапају током три животне доби указују на то да су порасти наслеђивања значајни. Иако су ови налази критиковани јер се ослањају на поређење у попречним пресецима (Мацкинтосх 50, стр. 278), слични резултати који показују повећање херитабилности пронађени су у лонгитудиналним студијама усвајања 51, 52 као и у лонгитудиналним студијама близанаца од раног до средњег детињства 53, 54 и од средњег детињства до адолесценције. 55 Иако се ГЦТА може користити за тестирање овог резултата повећања херитабилности током развоја, прва два покушаја да то учине помоћу лонгитудиналних података нису имала довољно снаге да открију хипотезирану добну разлику у наследности ГЦТА. Једно истраживање је пријавило пораст наследности ГЦТА интелигенције са 0, 26 (0, 17 стандардне грешке) у доби од 7 до 0, 45 (0, 14) у доби од 12 година. 56 Друго истраживање извештавало је о смањењу наследности ГЦТА са 0, 48 (0, 18) у доби од 11 до 0, 28 (0, 18 ) у старости. 46 С обзиром на разлике у старосним добима тестираним у ове последње две студије, оне нису директно упоредиве. Као што указују велике стандардне грешке, потребне су веће лонгитудиналне студије.

Image

Метаанализа 11000 парова близанаца показује да се наследност интелигенције значајно повећава од детињства (узраст 9) до адолесценције (12 година) и до младе одрасле доби (17 година). (Прилагођено од Хавортх и др. 49 ).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Зашто се насљедност интелигенције тако драматично повећава од дјетињства до одрасле доби, као што је видљиво у двапут студијама? Јасан, али наизглед опречан налаз, ограничава могуће одговоре на ово питање. Упркос великом повећању херитабилности, исти гени утичу на интелигенцију из године у старост. На пример, недавно истраживање близанаца известило је о генетској корелацији од 0, 75 (стандардна грешка = 0, 08) у доби од 7 до 12 година, упркос повећању херитабилности са 0, 36 (0, 03) на 0, 49 (0, 04) и упркос средњим променама у структури и функцији мозга од детињства до адолесценције. 55 ГЦТА анализа у истој студији, али коришћење неповезаних појединаца, дало је врло сличну генетску корелацију од 0, 73 (0, 29) у доби од 7 до 12 година. Најупечатљивије је 60-годишње лонгитудинално истраживање интелигенције, које је била прва примена биваријантног ГЦТА, дао је генетску корелацију од 0.6 до 69. године од 0, 62 (0, 22). 46

Стога се поставља питање, зашто се насљедност интелигенције повећава током развоја упркос снажној генетској стабилности из године у доб? Односно, исти гени у великој мери утичу на интелигенцију током животног века, а ипак, време с временом има више варијација. Повећање херитабилности упркос генетској стабилности подразумева одређени допринос онога што се назива генетским појачавањем. 57 Ово је недавно подржано у метаанализи од 11500 парова близанаца и браће са уздужним подацима о интелигенцији који су открили да модел генетског умножавања боље одговара подацима него модел у којем настају нови генетски утицаји. Изгледа да је корелација генотипа и околине највероватније објашњење у којем се мале генетске разлике повећавају како деца бирају, мењају и стварају окружења која су у корелацији са њиховим генетским склоностима. Овај активни модел одабраног окружења - за разлику од традиционалног модела наметнутих окружења - нуди општу парадигму за размишљање о томе како генотипови постају фенотипи. 59

Интелигенција индексира опште генетске ефекте кроз различите когнитивне способности и способности учења

Још једна посебна генетска карактеристика интелигенције је да су њене разлике проузроковане генима који утичу на когнитивне способности једнако разнолике као што су, на пример, просторна способност, речник, брзина обраде, извршна функција и памћење. Већина генетског дејства се састоји од ових општих (изразито плејотропних) ефеката, заробљених интелигенцијом, уместо ефеката специфичних за сваку способност, што доводи до хипотезе генерала генета. 60 Ово је изненађујуће откриће, јер изгледа да су у таквим когнитивним способностима укључени врло различити неурокогнитивни процеси. 25 Иако ове генетске корелације постављају интелигенцију на врх хијерархијског модела когнитивних способности поменутих раније, такође постоји генетска специфичност која гради генетску архитектуру за остатак хијерархијске структуре групних фактора и специфичних тестова.

У метаанализи 322 студије, просечна корелација између различитих различитих когнитивних тестова износи око 0, 3. 18 Генетске корелације међу когнитивним тестовима су обично веће од 0, 6, што указује да су исти гени одговорни за наслеђивање ових тестова. 60, 61 Генетске корелације процењују степен до ког су генетски ефекти на једну особину корелирани са генетским ефектима на другу особину независно од наследности две особине. На њих се може размишљати отприлике као на вероватноћу да су гени повезани са једном особином такође повезани са другом особином. Генетске корелације потичу из генетске анализе коваријанције између особина користећи исте квантитативне генетске методе које се користе за анализу варијанце. 6

Ови општи генетски ефекти прожимају не само когнитивне способности као што су просторни и вокабулар који се користе као део процене интелигенције, већ се шире и до способности учења повезаних са образовањем, попут читања и аритметике. На слици 2 приказани су резултати мултиваријантне генетске анализе 14 тестова који садрже четири различите тест-батерије - интелигенција, читање, математика и језик - за више од 5000 парова дванаестогодишњих близанаца. 62 Генетске корелације (и 95% интервала поверења) између интелигенције и способности учења су једнолико високе: 0, 88 (0, 84–0, 92) са читањем, 0, 86 (0, 81–0, 90) са математиком и 0, 91 са језиком (0, 87–0, 94). Вагајући ове генетске корелације наслеђивањем латентних фактора, може се показати да се око две трећине фенотипских корелација између фактора може објаснити генетски. Једна предност коришћења таквих латентних фактора је та што они искључују некорелизовану грешку мерења. Као резултат, ове генетске корелације су веће од оних утврђених када се анализирају некоригирани композитни резултати, а не латентни фактори: 0, 66 (0, 05 стандардна грешка) за читање, 0, 73 (0, 03) за математику и 0, 80 (0, 06) за језик. 63

Image

Мултиваријантна (заједничка стаза) генетска анализа у којој се свака латентна варијабла индексира са три или четири теста и двострука метода користи се за процену адитивних генетских (А), дељених (заједничких) еколошких (Ц) и несмерених доприноса животној средини (Е) у варијанца и коваријанца међу латентним варијаблама. Квадрати представљају одмерене особине; кругови представљају латентне факторе. Доњи слој стрелица представља факторска оптерећења; други ниво представља генетичке и коефицијенте пута околине. Закривљене стрелице на врху представљају корелацију између генетских и латентних фактора за животну средину, мада су овде приказане само генетске корелације. (Од Давис ет ал. 62 ).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Први покушаји употребе биваријантног ГЦТА (види Оквир 1) за верификацију ових близаначких налаза подржавају хипотезу о општем генетском утицају на широке разлике у когнитивним и способностима учења. ГЦТА процене генетске корелације (и стандардне грешке) између интелигенције и способности учења врло су сличне проценама двоструких студија које су управо поменуте за композитне оцене некоригиране за грешку: 0, 89 (0, 26) за читање, 0, 74 (0, 15) за математику и 0, 81 (0, 15 ) за језик, процењено од неповезаних појединаца из истог узорка. 63 Унутар интелигенције, главни групни фактори вербалне и невербалне способности уродили су генетском корелацијом од 1, 0 (0, 32) у биваријантном ГЦТА у истом узорку. 64 Висока генетичка корелација ГЦТА између вербалне и невербалне на основу неповезаних појединаца подржала је процену двоструке студије од 0, 60 (0, 09) у истој студији.

Важна карактеристика биваријантног ГЦТА је та што он доноси генетске корелације сличне генетским корелацијама процењеним двоструком методом, иако су наследности знатно ниже за ГЦТА него за близанце. У студији која је управо споменута, ГЦТА наследност била је константно мања од двоструких наследности: 0, 35 према 0, 47 за интелигенцију, 0, 16 вс 0, 59 за читање, 0, 32 према 0, 48 за математику и 0, 35 према 0, 41 за језик. Као што је наведено у Оквиру 1, процене наследности ГЦТА ограничене су на адитивне ефекте означене уобичајеним полиморфизмима са једним нуклеотидом (СНПс) који се користе на ДНК низовима (тј. Директним ефектима СНП-а на низ и на оне варијанте са којима су у вези. неравнотежа); ГЦТА наследност се смањује несавршеним обележавањем каузалних СНП-ова. Као резултат, процене херитабилности ГЦТА обично су око половине процена херитабилности из двоструких студија. Ово „нестало ГЦТА наследности“ делом је последица неадитивних ефеката и ефеката ређих варијанти ДНК. Зашто су онда процене ГЦТА генетске корелације толико сличне проценама двоструких студија? Вероватни разлог је да се процена генетске корелације ГЦТА изводи из односа између генетске коваријанције и генетичке варијанце две особине. Пошто се подцјењивање генетског утјецаја ГЦТА-е односи на генетску коваријансу као и на генетску варијансу, однос између генетске коваријанције и генетске варијанце поништава ову пристраност, остављајући непристрасну ГЦТА процјену генетске повезаности. 63

Ово откриће снажне плеиотропије која се шири на геном, кроз различите когнитивне способности и способности учења, индексиране општом интелигенцијом, главни је налаз о пореклу индивидуалних разлика у интелигенцији. Ипак, чини се да је ово откриће имало мало утицаја у сродним областима као што су когнитивна неурознаност или експериментална когнитивна психологија. Предлажемо да је део разлога занемаривања тај што поља углавном занемарују индивидуалне разлике. 65, 66 Други разлог је можда тај што су докази за овај налаз углавном почивали на двоструком дизајну, за који је увек постојала забринутост због неких његових претпоставки; 6 процењујемо да ће се то променити сада када ГЦТА почиње да потврђује близанске резултате.

Овај налаз снажне плеиотропије у читавом геному кроз различите когнитивне и способности учења компатибилан је са више неурокогнитивних модела каузалних путева. Модел модуларности когнитивне неурознаности може сугерисати да су генетске корелације међу когнитивним способностима епифеноменалне у смислу да више генетски независних можданих механизама може утицати на сваку способност, стварајући генетску корелацију између способности. Међутим, генетски принципи плеиотропије (сваки ген утиче на многе особине) и полигеност (многи гени утичу на сваку особину) доводе нас до предвиђања да ће генералистички гени деловати даље низводно, стварајући генетске корелације између можданих структура и функција, предвиђање које подржава мрежни приказ структуре и функције мозга. 25, 67

Укратко, мултиваријантна генетска истраживања - и из близаначких студија и са ГЦТА - сугеришу да је већина генетске акције општа по различитим когнитивним способностима, а не специфична за сваку способност. Интелигенција је добра мета за лов на гене јер индексира ове генерали-гене.

Асортативно парење је веће за интелигенцију него за друге особине

Иако се фенотипска повезаност супружника, асортативно парење може чинити езотеричном темом, она има важне импликације на генетску архитектуру интелигенције. Асортативно парење је далеко веће за интелигенцију него за већину других особина. На пример, асортативно парење је око 0, 20 за висину 68 и за тежину, 69 и око 0, 10 за личност. 70 За интелигенцију, асортативно парење је око 0.40. 19, 71 Штавише, вербална интелигенција показује веће асортативно парење (~ 0, 50) од невербалне интелигенције (~ 0, 30), можда зато што је лакше проверити нечију вербалну способност попут вокабулара него њихову невербалну интелигенцију, као што су просторне способности. Асортативно парење за интелигенцију настаје услед иницијалног одабира партнера (асортимана), а не због тога што парови постају сличнији једни другима након заједничког живљења (конвергенција). 72, 73 Делимично, супружници бирају једни друге за интелигенцију на основу образовања - супружници корелирају око 0, 60 за године образовања19 - што повезује око 0, 45 са интелигенцијом. 50 Асоративно парење може бити веће него што је то случај са интелигенцијом за неколико других особина, попут друштвеног става, пушења и пијења, мада на ове особине може утицати конвергенција. Такође треба напоменути да није сва генетичка варијанца интелигенције адитивна. На пример, доминација која укључује интеракцију између алела у локусу показује се истраживањем које показује инбридинг депресију интелигенције. 74 Када се у анализи компоненти варијанције узму у обзир асортативно парење, појављују се неки докази о неодговарајућој генетској варијанци. 73, 75

Значај високог асортативног парења за интелигенцију је у томе што асортативно парење за полигена својства повећава адитивну генетску варијансу. Адитивна генетска варијација односи се на независне ефекте алела или локуса који се „сакупљају“, за разлику од неадитивних ефеката доминације унутар локуса и епистазе преко локуса у којима ефекти алела или локуса делују. Асортативно парење родитеља повећава адитивну генетску варијацију у потомству, јер потомци добијају насумично узорковање половине гена сваког родитеља и личе на родитеље до те мере да сваки алел који дели са родитељима има просечан адитивни ефекат. Пошто потомство наслеђује само један од алела сваког од родитеља, потомци се разликују од својих родитеља по не-адитивним интеракцијама.

На пример, ако би се супружници парили насумично у односу на интелигенцију, високо интелигентне жене би биле подједнако вероватне за мушкарце слабијег и високог интелигенције. Потомци сазревања жена високе интелигенције и мушкараца слабе интелигенције обично би били просечне интелигенције. Међутим, будући да постоји снажно позитивно асортативно парење, деца са високо интелигентним мајкама ће вероватно имати и високо интелигентне очеве, а сами потомци вероватно ће бити интелигентнији од просека. Иста ствар се дешава и за мање интелигентне родитеље. На овај начин, асортативно парење повећава адитивну генетичку варијансу у томе што се потомство разликује више од просека него што би било да је парење случајно. The increase in additive genetic variance can be substantial because its effects accumulate generation after generation until an equilibrium is reached. For example, if the heritability of intelligence with random mating were 0.40, the additive genetic variance of intelligence would increase by one-quarter at equilibrium given assortative mating of 0.40, Falconer and MacKay 76 equation 5, Table 10.6, p. 176.

The extra additive genetic variance for intelligence induced by assortative mating is important for three genetic reasons. First, parents share only additive genetic variance with their offspring, so that genetic predictions from parent to offspring ought to be greater for intelligence when polygenic scores, composite scores based on associations of many loci with intelligence, are available. Second, because GCTA has so far been limited to detecting additive genetic variance, GCTA heritability should be greater for intelligence than for traits that show less assortative mating such as personality. Some evidence supports this prediction in that GCTA heritability estimates for personality appear to be much lower than for intelligence, even taking into account the lower twin-study heritability estimates for personality than for intelligence. 77, 78, 79 Moreover, GCTA heritability estimates are greater, although not significantly so, for verbal than non-verbal intelligence, 41, 80 which is consistent with the greater assortative mating for verbal than non-verbal intelligence. Third, because both GWA and GCTA are limited to detecting additive genetic variance, the GCTA estimate of substantial additive genetic influence on intelligence makes intelligence a good target for GWA studies.

Two additional points about assortative mating for intelligence warrant mention. First, unlike inbreeding, which reduces heterozygosity across the genome, assortative mating is trait specific-it increases additive genetic variance (changing genotypic frequencies but not allelic frequencies) only for genes associated with the trait for which mates assort and its genetically correlated traits. Second, assortative mating induces a genetic correlation between mates for a particular trait to the extent that the trait is heritable, regardless of whether assortative mating is driven by genetic assortment or by environmental factors such as propinquity. A recent study using genome-wide genotypes showed that spouses are more genetically similar than two individuals chosen at random. 81 This DNA estimate of genetic similarity between spouses is substantially less than assortative mating for education levels, suggesting that assortative mating may be driven by 'social sorting processes in the marriage market'. 81

Thinking positively: the genetics of high intelligence

Unlike psychiatric and other disorders, intelligence is normally distributed with a positive end of high performance as well as a problematic end of intellectual disability. High intelligence is responsible for exceptional performance in many societally valued outcomes, as documented in long-term longitudinal studies. 82 Although many other traits, such as those related to athletic performance, are also normally distributed, the importance of high intelligence makes it especially interesting. Genetic exploration of the positive tail of normally distributed traits is important conceptually because it moves away from the notion that we are all the same genetically except for rogue mutations that cause disorders, diseases and disabilities.

Quantitative genetic research on intelligence indicates that the genetic causes of high intelligence are quantitatively, not qualitatively, different from the rest of the distribution. A recent study of 11000 twin pairs found that the top 15% of the intelligence distribution was just as heritable (0.50) as the rest of the distribution (0.55). 83 Most recently, in a study of 370 000 sibling pairs and 9000 twin pairs in Sweden from 3 million 18-year-old males whose intelligence was assessed as part of compulsory military service, not only was high intelligence (top 4%) just as familial and heritable as the rest of the distribution, a method called DF extremes analysis suggested that the same genetic factors are at work. 84 DF extremes analysis focuses on the genetic causes of the average difference between an extreme group, however defined, and quantitative trait scores for the population, comparing the differential regression to the population mean for the co-twins of identical and fraternal twin probands. 85 To the extent that genetics is found to account for this average difference (called 'group' heritability), it implies that there is a high genetic correlation between the extreme group and the quantitative trait. 60 In the Swedish study, DF extremes analysis showed that genetics explained about half of the mean difference between the high-intelligence group and the rest of the distribution, which was similar to the traditional heritability of individual differences and implies strong genetic links between high intelligence and normal variation in intelligence.

It is possible that scores more extreme than the top 4% of the intelligence distribution are aetiologically different from the normal distribution, which has been called the Genetic Discontinuity Hypothesis. 86 The most persuasive argument for genetic discontinuity for extremely high intelligence was made by David Lykken who noted that a key problem of genius is 'its mysterious irrepressibility and its ability to arise from the most unpromising of lineages and to flourish even in the meanest of circumstances' (Lykken 87 p. 29). Lykken 87, 88 proposed that genius emerges from unique combinations of genes; he referred to these higher-order nonadditive (epistatic) interactions as emergenic. The emergenesis hypothesis does not necessarily predict that different genes affect high intelligence, but it does predict that genetic effects are non-additive for high intelligence. The hallmark of an epistatic trait is one for which identical twins are more than twice as similar as fraternal twins. However, in the two twin studies described above, high intelligence did not show this pattern of twin results and model-fitting analyses found that all genetic influence was additive for high intelligence as well as for the entire distribution of intelligence. Although these results do not support the Discontinuity Hypothesis, the studies were limited to the top 15% and top 4% of the intelligence distribution, which is far short of the extremes of genius, which Galton 89 benchmarked as the top 0.1%.

The aetiology of high intelligence is also interesting in comparison to intellectual disability. Similar to high intelligence, most intellectual disability is the low end of the normal distribution of intelligence. This has been shown most recently in the Swedish conscript sample mentioned above, with results replicated in a similarly large conscript sample in Israel. 90 However, extremely severe intellectual disability appears to be aetiologically distinct, as proposed by Lionel Penrose 91 in 1938 and confirmed in the Swedish and Israeli studies. One critical piece of evidence is that siblings of persons with severe intellectual disability have an average intelligence quotient (IQ) near 100 whereas siblings of persons with mild intellectual disability have an average IQ of about 85, about one standard deviation below the population mean. The absence of genetic links between severe intellectual disability and normal variation in intelligence fits with current molecular genetic research that finds noninherited de novo mutations associated with severe intellectual disability. 92

An hypothesis to integrate these genetic results for the low and high ends of intelligence is this: Normal development of intelligence can be disrupted by any of many mutations including non-inherited de novo mutations as well as prenatal and postnatal trauma, but high intelligence requires that everything works right, including most of the positive alleles and few of the negative alleles associated with intelligence. This hypothesis is the rationale for a recent genome-wide case–control association study for cases with extremely high intelligence (IQ>150). 84 However, one study 93 has found no association between rare SNPs and intelligence in the normal range of intelligence. In addition, several studies have found no association between copy-number variants, which are typically rare variants, and intelligence in the normal range, although such studies may have been underpowered both in terms of sample and difficulties in assessing copy-number variants. 94

Although the normal phenotypic distribution of intelligence makes it an obvious target for investigating the high as well as low extremes, the larger significance of positive genetics for psychiatric genetics is that polygenic scores created from GWA studies of psychiatric disorders will be normally distributed, which means that there is a positive end with just as many people as the negative end. This implies that at the level of DNA variation there are no common disorders, only normally distributed quantitative traits. 95 It also raises the question of who these people are at the positive end of the polygenic distribution of 'risk' for psychological and other traits. Are they merely individuals at low risk for problems or do they have special powers? Thinking positively begins by thinking quantitatively-about 'dimensions' rather than 'disorders' and about genetic 'variability' rather than genetic 'risk'.

Intelligence brings (some) genetics to 'social' epidemiology

It has long been known that intelligence, education and class are correlated. The causes of these associations and their relative contribution to social mobility is much disputed. 96 Education and social class are also well-established associates of health inequalities, including all-cause mortality. 30 However, intelligence is a new player in health; its associations with many health and illness outcomes and all-cause and several specific causes of mortality have been discovered in the last decade or so. 97

We shall explain in this section that, akin to, but broader than cognitive and learning abilities, intelligence shares genetic causes with education and social class, which are touchstone 'environmental' variables of diverse social scientists. Major human phenomena studied by these social scientists are social mobility and health inequalities, which are unarguably important. They are studied by sociologists, epidemiologists and economists. Finding out why some people more than others make positive progress in their social position through the life course, and why some people are more prone to illnesses and early death have drafted in the two favourite 'environmental' social science variables of education and social class. Education and parental social class are predictors of people's social position in adulthood. 98, 99 Both, and the person's own adult social class, are associated with health, illness and mortality: less educated people and those in less professional jobs tend to die earlier. 100, 101, 102, 103 However, there is a third variable in social mobility research, and a third variable in health inequalities research: intelligence. 104 Both education and social class are substantially correlated with intelligence. 29, 61, 105

Education and social class (which is indexed by occupation, or income, or by the relative deprivation-affluence of where a person lives) are often assumed to be indicators of a person's environmental influences, 106 but they are correlated with intelligence, which has a high heritability. Indeed, epidemiologists even use height-shorter stature is associated with earlier mortality-as an indicator of childhood social-environmental influences, though it has high heritability. For example, a recent social epidemiology article described height 'as a marker of early life insults'. 107 Here, we emphasise that it is an empirical question rather than something that can be assumed a priori as to whether the three key variables in social mobility and health inequalities research-education, social class and intelligence-correlate because of shared genetic and/or environmental causes.

Twin and family studies have shown that educational attainment and social class are somewhat heritable. For example, the pedigree-based estimates of heritability (here as percentages of phenotypic variance explained) in the Generation Scotland family-based study of over 20 000 people were 54% (se=2%) for general intelligence, 41% (2%) for education and 71% (1%) for social deprivation using the Scottish Index of Multiple Deprivation. 108 The genetic correlation was 0.65 (se=0.02) between intelligence and education, 0.40 (0.02) between intelligence and deprivation and 0.48 (0.02) between education and deprivation. An earlier report on a smaller sample ( N >6000) of the same study found genetic correlations between intelligence and being physically active outside work (0.25), fruit and vegetable intake (0.23), ever smoking (0.45), smoke exposure (0.53) and income (0.45), with high bivariate heritabilities for all of these. 109 Another study identified over 2500 pairs of school-age twins from population samples totalling over 300 000 in England and the Netherlands and found moderate to large genetic correlations and bivariate heritability between intelligence and national examination results in language, mathematics and science. 61 Analyses of older Danish twins found evidence for genetic correlation between cognitive ability and education and health. 110, 111

GCTA studies have recently explored the heritability and genetic correlations of intelligence, education and social class. A combined analysis of Swedish and Australian unrelated subjects ( N ~11 500) used GCTA to provide an estimate of 22% (se=4%) for the heritability of years in education and 25% (8%) for attending college. 16 In the Twins Early Development Study for 3000 unrelated children, GCTA-based estimates of heritability were 21% (12%) for parental social class and 28% (17%) for children's IQ at age 7 and 32% (14%) at age 12. The GCTA-estimated genetic correlation between parental social class and IQ was 1.00 (se=0.47) at age 7 and 0.66 (0.31) at age 12. 56 GCTA-based estimates of heritability on over 6500 unrelated people with genome-wide SNP data in the Generation Scotland study were 29% (5%) for general intelligence, 21% (5%) for education and 18% (5%) for social deprivation. 112 The genetic correlations were 0.95 (0.13) for intelligence and education, 0.26 (0.16) for intelligence and deprivation, and 0.45 (0.18) for education and deprivation. Therefore, some of the variance in the social scientists' key environmental variables can be found in DNA variation, some of which is shared with the DNA variation that causes some of people's differences in intelligence. Another 'environmental' social science variable, height, shows a similar set of findings in the Generation Scotland study sample. 108 The GCTA-estimated heritability of height was 58% (5%), its phenotypic correlation with intelligence was 0.16, the GCTA-based genetic correlation was 0.28 (0.09), and the bivariate heritability was 71%. Bivariate GCTA-derived genetic correlations between intelligence and health variables will require large numbers which are rare, as yet. An analysis of data from the Swedish Twin Registry ( N =5650 unrelated individuals) found GCTA-derived genetic correlations of 0.13 (se=0.23) and 0.33 (se=0.33) between self-rated health and, respectively, years in education and attending college 16 ).

The genetics of intelligence has a special place, therefore, in the heretofore-named 'social' epidemiology. Indeed, these new findings from twin/family-based and GCTA-based studies give a corrective to the suggestion that 'cognitive epidemiology' be re-named 'social epidemiology'. Singh-Manoux's 113 suggestion was partly made because epidemiologists preferred to use cognitive epidemiology for those studies in which cognition was the outcome, and so there was an objection to Deary and Batty's (2007) 104 definition, that is, 'the use of cognitive ability test scores as risk factors for human health and disease outcomes, including mortality'. Relevant to the genetic associations discussed in this section was Singh-Manoux's further discussion,

'Given the association between intelligence and education, extensively discussed by Deary and Johnson, 106 this definition of cognitive epidemiology puts it squarely in the domain of social epidemiology, a discipline concerned with the social distribution of determinants of health. Location in this broader church, rather than the micro-discipline of cognitive epidemiology, will avoid a narrow focus on intelligence that ignores its associations with markers of social position such as education, income and occupation.'

One might say in reply that this conceptualisation ignores possible genetic contributions to social/cognitive epidemiology. To sum up: there are genetic causes of some of the educational and social class differences in the populations studied, and these overlap with the genetic causes of intelligence differences. Intelligence genetics is special here, because it offers the possibility of finding some of the connections between social and medical outcomes, perhaps via genetic contributions to system integrity, allostatic load and the adoption of health-promoting/reducing behaviours. 114

Five special findings and polygenic scores

These five special findings about the genetics of intelligence differences have emerged from traditional quantitative genetic research, primarily twin studies, and they are beginning to be replicated using GCTA. However, nothing would advance the field more than moving beyond GCTA to G, C, T, and A-that is, identifying specific DNA variants that contribute to the high heritability of intelligence. As is the case for all complex traits and common disorders in the life sciences, we now know that this will be a difficult task. As discussed earlier, GWA studies have shown that there are no large effect sizes in the population, which implies that the heritability of intelligence is caused by thousands of DNA variants, many of these effects are likely to be infinitesimal or even idiosyncratic. Nonetheless, GCTA has shown that additive effects of common SNPs can theoretically account for at least half of the heritability of intelligence, which means that a brute force approach using ever larger samples will identify some of these genes. In addition, whole-genome sequencing will identify DNA variants of any kind anywhere in the genome, not just common SNPs.

Associations of small effect size between DNA variants and intelligence can be summed across multiple loci to create a polygenic score, which is analogous to aggregating items to create a scale. Polygenic scores can aggregate a few candidate SNPs or thousands of SNPs across the genome, called genome-wide polygenic scores (GPS), as described in Box 2.

There are at least a dozen labels to denote such polygenic scores, most of which involve the word 'risk', such as polygenic risk scores, but we prefer the term polygenic score because it makes more sense for quantitative traits like intelligence with positive as well as negative poles. 115 A polygenic score is created by adding genotypic values across loci. For example, for one locus (A) with two alleles (A1 and A2), with the A2 allele associated with higher intelligence scores, additive genotypic values can be assigned for locus A so that A1A1 individuals=0, A1A2 individuals=1 and A2A2 individuals=2. For each individual, these 0, 1 and 2 additive genotypic values for locus A can be added to those for locus B to create a polygenic score that varies from 0 to 4, and so on for dozens, hundreds or thousands of loci. A refinement is to weight each loci by the strength of its association with intelligence. For example, 100 associations that each account for 0.1% of the variance of intelligence on average could together account for 10% of the variance. Their effects should add up because DNA variants are uncorrelated unless they are very close together on a chromosome. Any loci could be aggregated to create a polygenic score, such as candidate genes thought to be associated with a trait. However, the most productive use of polygenic scores is to aggregate genotypic scores for DNA variants (usually SNPs) known to be associated with a trait. For example, much research on body weight has used a polygenic score based on 32 SNPs that have shown replicated associations with body mass index, even though this polygenic score only accounts for 2% of the heritability of body mass index. 116

A more recent variant of polygenic scores goes beyond aggregating a few dozen individual SNPs associated with a trait to include thousands of SNPs from GWA studies in a genome-wide polygenic score (GPS) that includes thousands of SNPs or even all SNPs on a DNA array weighted by the strength of their association. 115, 117 The idea is that a GPS will be enriched for positive associations even though the GPS will certainly include false-positive associations. Although GPS can theoretically account for all the heritability shown in GCTA, 118 GWA studies of intelligence and other traits have resulted in GPS that fall far short of GCTA estimates of heritability. For intelligence in childhood, a GPS derived from a discovery sample of more than 12 000 children accounted for about 2% of the variance in independent samples of more than 5000. 14 For intelligence in adulthood, about 1% of the variance was explained by a GPS derived from an adult sample of 3200 individuals and tested in an independent sample of 670 individuals, 80 even though GCTA estimates of heritability are about 30%. Using years of education rather than intelligence per se , the meta-analysis mentioned earlier with 125 000 individuals in a discovery sample yielded a GPS that accounted for 2 and 3% in two independent samples. 16 More variance in intelligence is likely to be explained with GPS derived from larger samples, whole-genome sequencing and more novel strategies such as using networks of functionally linked genes. 119

Having a GPS for intelligence that reliably accounts for even as little as a few percent of the variance will enhance research on intelligence. It will enable DNA analyses at the level of individuals rather than families which can address the major questions of quantitative genetic research such as developmental, multivariate and GE interplay issues mentioned earlier. Polygenic scores can be used in the same way that candidate genes have been used. A neuroscientist might not find a polygenic score useful for investigating molecular pathways between genes and behaviour through the brain, except perhaps to emphasise the need for a network approach governed by pleiotropy (each gene affects many traits) and polygenicity (each trait is affected by many genes). A GPS for intelligence would be like the other GPS (global positioning system) making it possible to triangulate on the genetics of intelligence from all domains of the life sciences, for example, integrating research on the genetics of intelligence from the genome, epigenome, transcriptome, proteome and metabalome to the brain and behaviour without the need to assess intelligence. 115

Anticipating that GPS will be available for research on intelligence, we close by revisiting the five special findings about genetics and intelligence, drawing hypotheses that can tested using a GPS for intelligence, an exercise that we hope will help to make the five special findings more concrete.

Heritability of intelligence increases dramatically from infancy through adulthood despite genetic stability

GPS hypotheses follow directly from the finding that the heritability of intelligence increases throughout the life course despite strong genetic stability from age to age: Variance explained by a GPS should increase with age, and a GPS discovered at one age, adulthood for example, is expected to predict intelligence at other ages such as childhood.

Intelligence indexes general genetic effects across diverse cognitive and learning abilities

A GPS hypothesis follows directly from finding strong genome-wide pleiotropy across diverse cognitive abilities: A GPS that is discovered for any cognitive or learning ability should also predict any other ability. Also, a GPS for intelligence should predict better than a GPS for any other trait. It has been suggested that a pleiotropic GPS that explictly targets the substantial covariance among diverse cognitive and learning abilities will be even better than a GPS based on a single composite measure of intelligence. 115

Assortative mating is greater for intelligence than for any other trait

GPS support for the previous two hypotheses seems likely because preliminary GCTA results discussed above already provide some support for these hypotheses. In the case of assortative mating, GPS could provide a novel test of the extent to which assortative mating for intelligence is mediated genetically by correlating GPS between spouses. Another question that emerges from previous genetic research is whether GPS assortative mating is greater for verbal than for nonverbal ability.

Thinking positively: the genetics of high intelligence

Finding that the same genes affect high intelligence to the same extent as the rest of the normal distribution leads to the hypothesis that a GPS for intelligence from unselected samples can also be used to predict high intelligence.

Intelligence brings (some) genetics to 'social' epidemiology

Finding that, in twin and GCTA studies, the same genes influence intelligence and social epidemiologists' 'environmental' variables of education, social class, and height can enlighten research in health and social inequalities. It leads to the hypothesis that GPS scores for intelligence might contribute to health outcomes and mortality, and that these might account for some of the associations between education and class and mortality.