Студија о асоцијацији на генома код шведске популације даје подршку за веће укључивање цнв и мхц у шизофренију у поређењу са биполарним поремећајем | молекуларна психијатрија

Студија о асоцијацији на генома код шведске популације даје подршку за веће укључивање цнв и мхц у шизофренију у поређењу са биполарним поремећајем | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Студије удруживања широм генома
  • МХЦ
  • Психијатријски поремећаји
  • Структурална варијација

Апстрактан

Шизофренија (СЦЗ) и биполарни поремећај (БД) су високо наследни психијатријски поремећаји са преклапајућим се локусима осетљивости и симптоматологијом. Ми смо спровели студију асоцијације на читав геном (ГВАС) ових поремећаја у великом шведском узорку. Извештавамо нову и независну анализу случајева - 1507 случајева СЦЗ, 836 случајева БД и 2093 контроле. Ни један нуклеотидни полиморфизам (СНП) није постигао значај у овим новим узорцима; међутим, комбиновањем нових и раније пријављених СЦЗ узорака (2111 СЦЗ и 2535 контрола) откривено је значајно повезаност генома у главном региону комплекса хистокомпатибилности (МХЦ) (рс886424, П = 4, 54 × 10 −8 ). Импутација употребом више референтних панела и метаанализа резултатима конзорцијума Псицхиатриц Геномицс СЦЗ нагласила је широку, значајну повезаност у МХЦ региону у пуном узорку СЦЗ. Процијенили смо улогу варијанти броја копија (ЦНВ-ова) у овим темама. Као и у претходним извештајима, брисања су обогаћена у СЦЗ, али нису случајеви БД у поређењу са контролама. Брисање синглтона било је учесталије у обе групе случајева у поређењу са контролама (СЦЗ: П = 0, 003, БД: П = 0, 013), док су највећи ЦНВ (> 500 кб) значајно обогаћени само у случајевима СЦЗ ( П = 0, 0035). Два ЦНВ-а са претходно пријављеним СЦЗ асоцијацијама такође су превише заступљена у овом СЦЗ узорку: 16п11.2 дупликата ( П = 0.0035) и 22к11 брисања ( П = 0.03). Ови резултати појачавају претходне извештаје значајних МХЦ и ЦНВ асоцијација у СЦЗ, али не и БД.

Увод

Шизофренија (СЦЗ) и биполарни поремећај (БД) су тешки и хронични психијатријски поремећаји. 1 Упорна расправа у психијатрији била је у којој су мјери СЦЗ и БД различити. 2 Иако су класичне дефиниције ових болести релативно дискретне, 3 постоје више заједничких карактеристика: старост почетка у касној тинејџери / раној одраслој доби, преваленција (∼ 1%), висока наследност (59–64% у шведској популацији) и неке симптоматологија (нпр. психоза, хроничност и когнитивни дефицит). 4, 5, 6, 7, 8, 9 Генетско преклапање између ових поремећаја потврђено је у великој шведској студији у којој је процењено да је заједнички генетски допринос> 60%. 9

Студије удруживања широм генома (ГВАС) откриле су снажне и поновљиве локисе ризика за СЦЗ. Генетски маркери у главном региону хистокомпатибилности (МХЦ) и ТЦФ4 показали су реплициране асоцијације, 10, 11, 12, 13, 14, а конзорцијум психијатријске геномике схизофреније (ПГЦ-СЦЗ) недавно је идентификовао друге значајне локусе у 1п21.3, 2к32 .3, 8п23.2, 8к21.3 и 10к24.32 – к24.33.

ГВАС БД идентификовали су значајне асоцијације ДГКХ , 15 АНК3 16 и НЦАН , 17 и највећем БД ГВАС-у до данас, открили значајне локусе у гену калцијумских канала ЦАЦНА1Ц и ОДЗ4 . 18 Поред тога, ПГЦ у СЦЗ и БД заједнички су анализирали мали број локуса. Ове анализе показале су снажан допринос оба поремећаја у значајним резултатима за геном у ЦАЦНА1Ц , АНК3 и ИТИХ3 - ИТИХ4 регији, подржавајући идеју о заједничком генетском ризику. 14, 18

Насупрот уобичајеним генетским варијантама (једно-нуклеотидни полиморфизми (СНПс)), који су умешани у ове поремећаје, неколико великих, ретких варијанти броја копија (ЦНВ-ова) је повезано са СЦЗ, мада су асоцијације мање приметне за БД. Брисања у 1к21.1, 2п21–16.3, 3к29, 15к11.2, 15к13.3 и 22к11 и дупликата у 7к36.3, 16п11.2 и 16п13.11 представљају знатан ризик за СЦЗ у малом проценту случајева, али ризик није специфичан за СЦЗ. Ови ЦНВ-и су такође примећени са повишеном стопом аутизма, епилепсије и менталне ретардације. 19, 20, 21, 22 Умножавања у 16п11.2 показала су ризик за СЦЗ, аутизам и донекле БД. 23, 24, 25

Мало је ГВАС-а истовремено испитивало СЦЗ и БД, а ово представља највеће комбиновано истраживање ових поремећаја код генетски хомогене популације до данас. У овом јединственом узорку вршили смо анализе удруживања заједничких СНП-а и истражили однос ЦНВ-ова према БД-у и СЦЗ-у. Обављене су и додатне анализе процене агрегације придружених локуса у биолошким путевима, истраживања полиморфизама уобичајеног броја копија (ЦНП) у СЦЗ и поређење резултата СЦЗ асоцијације са резултатима ПГЦ СЦЗ мета-анализом.

Предмети и методе

Субјекти

Шизофренија

Свеобухватне анализе већине случајева СЦЗ-а ( Н = 1507) и контрола ( Н = 2093) овде су ново пријављене, а неки случајеви СЦЗ-а ( Н = 560) и контрола ( Н = 400) из ове студије раније су пријављени. 10, 34 Поред тога, 44 случаја СЦЗ и 42 контроле претходно уклоњене из анализа због финске предаке поново су интегрисане у тренутне анализе. Сви испитаници рођени су у Шведској, а случајеви СЦЗ-а идентификовани су путем шведског регистра отпуста болница који садржи све особе хоспитализоване у Шведској од 1973. Регистар отпуста у болници високо се слаже са психијатријским дијагнозама. 26, 27, 28 Дијагнозе је утврдио лекар и потврдио их је низ подврстаних предмета лекарским прегледом. Случајеви морају имати најмање две хоспитализације са дијагнозом СЦЗ. Контролни субјекти, такође одабрани путем регистра, били су групни према старости, полу и округу пребивалишта и не морају бити хоспитализовани са психијатријском дијагнозом. Сви испитаници имали су најмање 18 година и дали писмени информирани пристанак за учешће. Студију је одобрила Етичка комисија при Каролинском институту.

Биполарни поремећај

Претходно непријављени субјекти из БД-а ( Н = 836) прикупљени су само у најновијем таласу запошљавања кроз три канала. Неки случајеви БД-а ( Н = 256) идентификовани су коришћењем шведског регистра отпуштања болнице са најмање две хоспитализације са дијагнозом БД и потврдним дијагностичким прегледом у подскупини испитаника. 29 Додатни субјекти су регрутовани из афективног центра болнице Ст Горан у Стоцкхолму, Шведска, након упутства лекара за БД ( Н = 216). Коришћен је дијагностички инструмент шведске адаптације процене афективног поремећаја30, који укључује афективни модул Структурираног клиничког интервјуа за ДСМ-ИВ. 31 Сљедећих 571 случаја БД-а регрутовано је из слива округа Стоцкхолм. Дијагнозе су постављене у складу са критеријумима ДСМ-ИВ, а случајеви раније нису пријављени. Кориштени контролни субјекти били су исти као и за СЦЗ анализе описане горе. Све процедуре утврђивања одобрене су од стране Регионалних етичких одбора у Шведској.

Генотипизација и контрола квалитета

Узорци крви су узети и ДНК из целокупне крви стандардним методама на Каролинском институту. Узорци су генотипизирани у четири таласа (допунска табела 1). Већина испитаника (92, 6%) генотификована је чиповима Аффиметрик 6.0 (Аффиметрик, Санта Цлара, ЦА, САД), а остатак (7, 4%) генотиписан је чипом Аффиметрик 5.0. Све генотипизације су спроведене на широком Институту са Харварда и МИТ-а, а генотипови и ЦНВ-и су названи користећи алгоритам Бирдсуите. 32 Мере искључења за контролу квалитета за испитанике биле су: стопе позивања генотипа <95%; преткисли родови помоћу вишедимензионалног скалирања; насумично изабрани члан било којег пара предмета са високом сродношћу (

Image

> 0, 20); и сумња на грешку или контаминацију узорка. СНП-ови су искључени за обележени одлазак из равнотеже Харди-Веинберг ( П <1 × 10 −6 ), ниске фреквенције алела (<1%) и не-случајни неуспех генотипизовања, закључено из бочне позадине хаплотипа коришћењем ПЛИНК-ове „промене" тест ( П <1 × 10 −10 ). Удружења заснована на плочи од П <1 × 10 -6 узета су као доказ неслучајног отказа плоче, заснована на поређењу фреквенције алела сваке плоче са свим осталим и уклоњена су на плочи по плочи.

Након контроле квалитета, скуп података за анализу састојао се од 745 006 СНП генотипова у 1507 случајева СЦЗ, 836 БД случајева и 2093 контрола. Резултати ГВАС-а за ове узорке нису раније извештавани. Додатни СЦЗ случајеви ( Н = 604) и контроле ( Н = 442) из ​​ранијих таласа прикупљања ове студије 11, 34 доносе укупну величину узорка на 2947 комбинованих случајева и 2535 контрола.

статистичке методе

Импутација је извршена помоћу БЕАГЛЕ. 33 Прво, као и код података ПГЦ-СЦЗ, ми смо своје генотипове наметнули подацима аутозомних генотипова из ХапМап3 34 и задржали само СНП дозе импутиране са веома високим поуздањем (Инфо> 0, 8). Друго, приписали смо СНП класе 1 и 2 СНП и варијанте аминокиселина. 35 Следећи стандардне дефиниције секвенција алела хуманог леукоцитног антигена (ХЛА) из ЕМБЛ-ЕБИ Имуногенетске базе података ХЛА, увели смо против 2767 неповезаних особа утемељитеља европског порекла, са МХЦ генотипизираним подацима високе резолуције за 263 алела ХЛА, 3852 СНП-а и 372 положаји аминокиселина. Импутирани генски прозор био је 29, 3–33, 9 МБ на хромозому 6.

Анализа удружења

Све анализе удруживања су рађене помоћу логистичке регресије у ПЛИНК-у. 36 Мултидимензионално скалирање извршено је на целом скупу података, а сваки талас сакупљања је анализиран одвојено, користећи прве четири компоненте мултидимензионалног скалирања као коваријате, за контролу подструктуре популације. Резултати су тада комбиновани метаанализом на ПЛИНК-у. Проведене су четири главне анализе удруживања користећи приписане податке ХапМап3 за: БД и СЦЗ одвојено (нови субјекти), СЦЗ (пуни узорак), и све СЦЗ и БД случајеве комбиноване (допунска табела 1). Користили смо праг значаја за геном од П <5 × 10 −8 . 37 Импутирани ХЛА алели или дозе аминокиселина тестирани су ради повезивања помоћу модела логистичке регресије са коваријатима за корекцију популације у структури популације и генотипизирања. За положаје аминокиселина са> 2 алела, користили смо омнибус тест у модулу за условну анализу хаплотипа у ПЛИНК-у. Условне анализе у МХЦ региону изведене су кондиционирањем на генотипом СНП са најнижом П- вредношћу у пуним резултатима СЦЗ коришћењем стања стања у ПЛИНК-у, што укључује адитивни ефекат СНП-а у моделу асоцијације.

Мета-анализа са ПГЦ-СЦЗ

Неки шведски СЦЗ испитаници ( Н = 558) и контроле ( Н = 396) били су међу 17 узорака обухваћених у извештају ПГЦ-СЦЗ, 14 и ми смо комбиновали појединачне резултате шведског узорка ПГЦ са свим шведским резултатима СЦЗ користећи мета- анализа у ПЛИНК-у. Ово је дало П- вредности и омјере квота (ОР) за ∼ 1, 1 милиона маркера у комбинованом узорку од 11 271 случаја и 14 601 контрола. Ово је највећа досад пријављена мета-анализа СЦЗ ГВАС.

Анализа пута

Анализе помоћу ИНРИЦХ софтвера 38 и тестирања постављеног екрана имплементиране у ПЛИНК 39 обављене су ради процене заједничке акције уобичајених СНП-ова унутар путова. За ове тестове, геномске регије које обухватају врхунске резултате, као и околни СНП-ови у неједнакости везе, упоређени су са генским путевима. Комплетне методе су у Додатном материјалу.

Полигенско бодовање

Извршили смо полигене анализе 10, 14 користећи узорке ПГЦ-СЦЗ фазе 1. Након искључења шведских узорака, скуп података о обуци састојао се од 9160 случајева и 12 066 контрола, и 82 437 СНП. Скуп података за тестирање састојао се од 2111 случајева СЦЗ или 836 случајева БД и 2535 контрола и квантитативних резултата израчунатих за сваки предмет на основу пТ ( П- вредност прага), удела СНП-а са П- вредностима <пТ у тренингу скупа података За сваки скуп СНП-а дефинисан пТ-ом, израчунали смо удио варијансе објасњен ( Р2 ) одузимањем Нагелкерке-овог Р2 који се може приписати само коваријатима предака од Р2 за полигене резултате плус коваријате. Комплетне методе су описане у Додатном материјалу.

ЦНВ контрола квалитета и анализа

Подаци интензитета и СНП и сонде за структурну варијацију коришћени су за идентификацију ЦНВ-а заснованих на скривеном Марков моделу. 32 Само испитаници који су прошли СНП филтре за контролу квалитета разматрани су за ЦНВ анализе. Изузели смо ЦНВ-ове са> 0, 01 фреквенције, уобичајене ЦНВ регије идентификоване у ХапМап узорцима, 40 и све ЦНВ-е који обухватају велике геномске празнине (нпр. Центромере). Анализе су биле ограничене на аутосомне ЦНВ> 100 кб, а субјекти су уклоњени јер су имали било ЦНВ укупне вредности> 10 Мб или> 20 укупних ЦНВ-а. То је резултирало 4147 ЦНВ-ом у 1505 случајева СЦЗ, 834 случајева БД и 2087 контрола преосталих за анализу.

Број догађаја у случајевима и контролама, стопа по предмету, удио случајева / контрола да има најмање један догађај, укупна удаљеност која се протеже по особи и просечна величина догађаја по особи процењени су за сваки тест оптерећења ЦНВ-ом у распону фреквенција (1, 2–6 или све) и величина (100–200 кб, 200–500 кб и> 500 кб) за копирање и брисање, одвојено и комбиноване у обе групе случајева. Статистички тестови су једнострани, претпостављајући повећано оптерећење ЦНВ-а у случајевима, а значајност је процењена коришћењем 10 000 пермутација. Поред броја ЦНВ-а, испитан је и удео гена који пресецају ове регионе у случајевима у односу на контроле. Велики ЦНВ-ови са претходно пријављеним асоцијацијама на СЦЗ или БД посебно су испитани и истражени су нови лоци. За специфичне ЦНВ пријављена су само брисања и умножавања која покривају читаву ЦНВ регију.

Копирајте полиморфизме са бројевима

Уобичајени делетирање ЦНП-а дужине 50–260 000 бп и присутне на> 1% фреквенције идентификоване су у подацима о 1000 генома. 41 Ове ЦНП су биле у неравнотежи везе са 40 767 СНП-а присутним у ХапМап3-импутираним резултатима за наш целокупни СЦЗ узорак и на ове резултате су укрштени. Када је више СНП-ова означено са ЦНП, задржан је СНП са највећом Р2 и најнижом П- вредношћу.

Резултати

Резултати удруживања СНП-а

Обавили смо анализе повезаности генома СЦЗ и БД, а оба поремећаја су разматрана заједно користећи заједнички сет контрола у великом узорку из Шведске. Наше основне анализе били су нови независни узорци СЦЗ, сви СЦЗ узорци (нови и раније пријављени), БД узорци (сви нови), СЦЗ и БД комбиновани. Геномска контрола, λ (просечна посматрана χ2- статистичка подела очекивања под нулом), показала је мало доказа о инфлацији статистичких података. За СЦЗ (нови и пуни узорци) и СЦЗ – БД комбиновани λ = 1, 04, а за БД, λ = 1, 05 (допунска слика 1). Регије удруживања са П <1 × 10 -5 за четири главне анализе приказане су у Табели 1. Квантил-кванттил и Манхаттански записи за све анализе могу се наћи у додатним сликама С1 и С2.

Табела пуне величине

У новом и раније непријављеном узорку од 1507 случајева СЦЗ-а и 2093 контроле, ниједан од 1 105 620 импутираних СНП-а није био значајан за геном (Табела 1). Највише повезан СНП био је у интрону ГАЛНТ13 (рс12998068, П = 1, 50 × 10 −6 ; ОР = 1, 40). Остали значајни резултати укључују рс11150863 ( П = 3, 49 × 10 -6 ; ОР = 0, 78) у интрону РПТОР- а и много СНП-ова у МХЦ региону (горњи СНП: рс886424, 8, 80 × 10 -6 ; ОР = 0, 71).

Следили смо нови и раније пријављени СЦЗ узорци утврђени као део исте студије (2111 случајева СЦЗ и 2535 контрола). Један СНП у МХЦ региону достигао је значај за геном (рс886424, П = 4, 54 × 10 -8 ; ОР = 0, 68). Овај маркер је директно генотипован, а кондиционирање на овом СНП-у није показало независне сигнале у околини од 10 Мб са П <1 × 10 -4 (допунска слика 3). Запажени су неки докази о хетерогености ОР у овом региону преко таласа сакупљања (детаљно у Додатном тексту). Након МХЦ-а, следећи најјачи сигнал за асоцијацију био је из СНП-а у РГС7 (рс984402, П = 3, 43 × 10 -7 ; ОР = 0, 79). Асоцијацијско тестирање 836 случајева БД и 2093 контрола није дало значајне налазе за геном. СНП са најнижом П- вредношћу, рс17746001 ( П = 3, 22 × 10 −7 ; ОР = 2, 03), био је у генском региону хромозома 4.

Следеће смо тестирали на повезаност користећи СЦЗ и БД као комбиновани фенотип у 2949 случајева (2111 СЦЗ и 836 БД) и 2535 контрола. Најмања П- вредност у комбинованој анализи је такође откривена за рс17746001 ( П = 2.83 × 10 -7 ; ОР = 1.75) и она је снажно заступљена у СЦЗ резултатима ( П = 2, 23 × 10 -5 ; ОР = 1, 64). За тим је уско пратио велики скуп МХЦ асоцијација (горњи СНП: рс2524005, П = 4, 95 × 10 -7 ; ОР = 0, 76).

Резултати импутације МХЦ-а

Високо полиморфни МХЦ регион представља изазове стандардним методама импутације. Приступ импутације посебно прилагођен овом региону коришћен је за прочишћавање сигнала на овом месту кроз предвиђање класичних алела ХЛА и њихових саставних једноструких нуклеотидних варијанти и одговарајућих аминокиселина одвојено. МХЦ-специфична импутација у пуном узорку СЦЗ показала је додатни СНП са значајом за геном (рс1264353, П = 3, 89 × 10 −8 ). Два класична ХЛА алела такође су била међу главним резултатима (ХЛА_Б * 0801, П = 2, 36 × 10 −6, ХЛА_А * 0101, П = 2, 83 × 10 −6 ; Допунска слика 4).

Мета-анализа са ПГЦ-СЦЗ

Помоћу ПГЦ узорака обавили смо мета-анализу 11 271 случаја СЦЗ и 14 601 контрола (Табела 2). МХЦ регион манифестује најзначајнију повезаност, а покретао га је снажан сигнал и у ПГЦ-СЦЗ и у шведских испитаника (рс17693963, П = 3, 08 × 10 −11, ОР = 1, 24). Након тога је уследио локус хромозома 10 који садржи ЦННМ2 , Ц10орф32 и друге гене (рс11191580, П = 1, 73 × 10 −9, ОР = 1, 23), и локус хромозома 7 који садржи МАД1Л1 (рс12666575, П = 1, 75 × 10 −9, ИЛ = 0, 89), који нису постигли значај за геном само у ПГЦ-СЦЗ узорцима. Остали региони конвергентне и геномске асоцијације укључују локус НТ5Ц2 на хромозому 10 (рс1926034, П = 1, 37 × 10 −8, ОР = 0, 89) и хромозомски регион 5 којем недостају аннотирани гени (рс7709645, П = 3, 80 × 10 −8, ОР = 1, 11), што раније није примећено у резултатима ниједног узорка.

Табела пуне величине

Резултати анализе стазе

Врхунски резултати ПГЦ-СЦЗ показали су доказ обогаћивања резултатима пуног узорка СЦЗ ( П = 0, 044). 301 мета МИР137 није презентирана у главним резултатима за нове СЦЗ ( П = 0, 97) или пуне узорке ( П = 0, 94). У синонаптичким генским тестовима, сет који се односи на ендоцитозу био је значајно обогаћен са целокупним СЦЗ ( П = 0, 046) и комбинованим резултатима СЦЗ – БД ( П = 0, 027). Гени калцијумових канала нису показали обогаћивање у БД или комбинованим резултатима СЦЗ – БД ( П = 1). Ниједан појединачни израз за генетску онтологију није био значајан у резултатима СЦЗ-БД након вишеструке корекције испитивања; међутим, више гена садржаних у категоријама генетске онтологије показало је номиналне асоцијације П <0, 05 него што се случајно очекивало ( П = 0, 0055; Додатна табела 2).

Резултати полигенских бодовања

Користећи узорак ПГЦ-СЦЗ минус шведски испитаници као скуп открића, показали смо обогаћивање вјероватно повезаних алела СЦЗ резултата у обје циљне групе СЦЗ и БД, у поређењу с контролама за сва откривања пТ. У пуном шведском узорку СЦЗ, били смо у могућности да предвидимо 3, 6% објашњене варијанце ( П <2 × 10-16 за све пТ). Мањи, али и даље значајан проценат варијанце објасњен (1, 4%) био је очигледан за БД узорак, што потврђује заједнички генетски ризик између ова два поремећаја ( П <5, 92 × 10 -4 за све пТ). Ови резултати потврђују претходна извештаја који указују на полигенски допринос више заједничких СНП ризику и за СЦЗ и БД 10, 14 (Додатна табела 3).

Резултати ЦНВ анализе

Истражили смо улогу ЦНВ-а> 100 кб у нашим новим СЦЗ и БД узорцима (Табела 3). Све у свему, брисања су у већој мери обогаћена у узорку СЦЗ него код испитаника из БД-а у поређењу са контролама. Брисање само једном уочено је чешће у обје групе случајева у поређењу с контролама (СЦЗ: П = 0, 003; БД: П = 0, 013), док су ЦНВ-ови највеће величине> 500 кб, само значајно обогаћени у СЦЗ ( П = 0, 00048). Међутим, има на уму да је број гена у делецијама> 500 кб значајно обогаћен и у СЦЗ и у БД. Умножавање није показало значајну превелику заступљеност ни за једну групу случајева за било коју испитивану величину или учесталост.

Табела пуне величине

Много великих ЦНВ-ова који су претходно били умешани у СЦЗ, БД и друга психијатријска и неуролошка стања такође су примећени у овом узорку (допунска табела 4). Субјекти СЦЗ имали су значајно више дупликација на локусу 16п11.2 (допунска слика 5; девет случајева, једна контрола; П = 0, 0035) и четири случаја СЦЗ имали су брисања на 22к11, а једна контрола је показала нетипично делимично брисање (допунска слика 6; П = 0.033). Нова, номинална повезаност је такође примећена за дупликације у СЦЗ и БД комбиноване у 9к34.3 (31 случај, 11 контрола; П = 0, 0014, геном широк П = 0, 052; Допунска слика 7). Укључивање претходно пријављених субјеката (шест СЦЗ дупликација и једна контрола) ојачало је удруживање ( П = 0, 0008, широк геном П = 0, 023). Међутим, није опажено обогаћивање умножавања на овом месту у случајевима у другом узорку СЦЗ-а (Међународни конзорцијум шизофреније, П = 0, 37) 42 или комбинованом узорку СЦЗ-БД (Мрежа за генетичку асоцијацију, П = 0, 41). 43, 11

Копирајте полиморфизме са бројевима

ЦНП представљају додатни извор генетских варијација које се ретко истражују, али могу бити етиолошки важне. Горњи СНП у целокупном узорку СЦЗ анализа, рс886424, (4, 54 × 10 −8 ), означава два ЦНП-а (цхр6: 30 994 409–30 994 549, Р2 = 0, 91; цхр6: 30 338 498–30 338 570, Р 2 = 0, 80), док је други СНП у овом региону (рс3129953; П = 1, 20 × 10 −5 ) у савршеној неједнакости везе са трећом ЦНП (цхр6: 32 667 947–32 668 383, Р2 = 1). Ови резултати показују да се најмање три брисања од суб-килобазе одвајају са алелима повезаним са СЦЗ у МХЦ (допунска табела 5).

Дискусија

У великом шведском узорку пронашли смо значајно повезаност генома у региону МХЦ-а за СЦЗ. Овај сигнал је ублажен додавањем субјеката са БД. Наши резултати подударају се са растућим бројем истраживања које подржавају МХЦ укљученост у СЦЗ, али не и БД. 10, 11, 12, 14, 44 Ово је друга најгушће генска регија у геному, а асоцијација обухвата више мегабазални регион. У покушају да локализујемо овај сигнал, импутирали смо МХЦ регион користећи методе посебно прилагођене овом високо полиморфном региону и открили номиналне асоцијације са ХЛА-Б * 0801 и ХЛА-А * 0101 раније примећеним у делимично преклапајућем узорку међународног конзорцијума шизофреније. 10 Метаанализа са резултатима ПГЦ-СЦЗ такође подразумева улогу МХЦ-а у СЦЗ-у, а додатна испитивања ЦНП-а открила су даље потенцијално релевантне генетске варијације у овом региону. Асоцијација региона МХЦ у овај генетски сличан шведски узорак СЦЗ даје додатне доказе да лажни позитивни резултат стратификације становништва вероватно неће подупријети овај сигнал.

Иако је МХЦ регион садржао једини значајан налаз у геному, неколико других локуса постигло је номинални значај и заслуживало је даље истраживање. За СЦЗ анализу у пуном узорку, регулатор гена Г-протеинске сигнализације 7 ( РГС7 ), који функционише у инхибицији трансдукције сигнала и егзоцитози синаптичке везикуле, показао је другу најјачу асоцијацију. Врхунски СНП за нову анализу узорка СЦЗ спада у неуронски експримирани ген ГАЛНТ13 , који је у претходном извештају идентификован као један од гена који покреће значај пута "биосинтеза 1 гликанских структура". 45 Исти СНП био је најзначајнији и у БД и у комбинованим СЦЗ – БД анализама; међутим, овом региону недостају познати гени, а повезаност није подржана резултатима ПГЦ-БД (рс17746001, П = 0.083). 18 Већи број испитаника СЦЗ даје већу моћ за откривање асоцијација у поређењу с мањим узорком БД-а, а недостатак значајних резултата за геном за ово треба размотрити у овом контексту.

Упркос мањем узорку и инхерентном смањењу снаге за БД, обично смо приметили сличне (и веће) стопе ЦНВ-а у СЦЗ и БД у поређењу са контролама; међутим, статистички значај је чешће постигнут у много већем узорку СЦЗ-а. Директна поређење две групе случајева открило је значајно повећање за велике ЦНВ (> 500 кб) у СЦЗ групи ( П = 0, 007), али не и за било које друге класе величине или фреквенције. Ово је компатибилно са све већом литературом која имплицира повећани терет великих, ретких ЦНВ-ова у СЦЗ-у; 46, 42, улога ЦНВ-а у БД-у била је много мање јасна. Открили смо значајан вишак једнотонских делеција у БД-у као што је раније објављено, 47 али наши резултати су такође у складу са претходним запажањем нижих стопа ЦНВ-а у БД-у за остале величине и фреквенције, 48 или никакво обогаћивање ЦНВ-а у БД-у. 49

Најзначајнији специфични ЦНВ који смо приметили, 16п11.2, показао је више дупликација у СЦЗ него у контроли. Ово није ново откриће у СЦЗ-у, 23, 25 нити је овај локус имплициран само на СЦЗ. Најважније је да су дупликације 16п11.2 један од ријетких ЦНВ-а с неким доказима повезаности с БД-ом, 23 иако је само један субјект у нашем БД узорку имао дупликацију на овом мјесту. ЦНВ-ови на овом месту показали су и опетовану повезаност с аутизмом, као и појаве у случајевима застоја у развоју и менталне ретардације, срингомијелије и урођених поремећаја у бубрезима и мокраћи. 23, 24, 50, 51, 52 Новела, номинално повезана дупликата од 160 кб у комбинованој групи случајева на 9к34.3 обухвата један не-карактеристичан оквир отвореног читања и износи 60 кб од гена израженог у мозгу КИАА0649 , који може регулисати ћелију ширење.

Релативна хомогеност овог шведског узорка једна је од његових главних предности; међутим, примена ових налаза у другим (посебно неевропским) узорцима је важна. Све је јасније да и ријетки ЦНВ и уобичајени СНП доприносе етиологији СЦЗ-а, мада се за БД уобичајена генетска варијација чини видљивом. Механизми деловања којима генетске асоцијације пријављене овде и другде представљају ризик за СЦЗ и БД још увек нису познате. Успостављање генетске и околинске позадине која предлаже носиоце заједничких локуса ризика одређеној дијагнози је такође од пресудног значаја. Како се генетичке асоцијације идентификују и потврде, њихове биолошке последице ће постати све важније за разумевање док тежимо ка развоју бољих дијагностичких и терапијских стратегија.

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)