Профилирање шизофреније на нивоу генома помоћу велике комбиноване кохорте | молекуларна психијатрија

Профилирање шизофреније на нивоу генома помоћу велике комбиноване кохорте | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Профилирање израза гена
  • Шизофренија

Апстрактан

Бројне студије су прегледале профиле експресије гена у узорцима људског мозга пост мортем појединаца са шизофренијом у поређењу са здравим контролама, како би стекли увид у молекуларне механизме болести. Иако су неки налази поновљени у студијама, постоји општи недостатак консензуса о томе на које гене или путеве утичу. Било је нејасно да ли су те разлике последица основних кохорти или методолошких разлога. Овде смо представили најопсежнију анализу образаца експресије у префронталном кортексу схизофрених, у поређењу са контролним контролама. Користећи податке из седам независних студија, саставили смо скуп података од 153 погођене и 153 контролне јединке. Невероватно је да смо идентификовали разлике у експресији мозга шизофреника које је потврдило до седам лабораторија користећи независне кохорте. Наша комбинована анализа открила је потпис 39 сонди које су регулисане код шизофреније и 86 које су регулисане. Неки од ових гена претходно су идентификовани у студијама које нису обухваћене у нашој анализи, док су други нови у нашој анализи. Конкретно, посматрамо промене експресије гена повезане са различитим аспектима неуронске комуникације и промене процеса на које утичу као последицу промена синаптичког функционисања. Анализа генских мрежа предвиђала је претходно неидентификоване функционалне односе међу потписним генима. Наши резултати пружају доказ заједничког потписа у овом хетерогеном поремећају.

Увод

Шизофренија је тешки психотични поремећај који погађа отприлике 1% популације у свету. 1 Многе групе су покушале да идентификују промене у експресији гена у мозгу шизофреника, често се фокусирајући на префронтални кортекс. 2, 3, 4 Овакве студије сугерисале су неколико измењених молекуларних процеса, укључујући (али не ограничавајући се на) синаптичке машине и транскрипте повезане са митохондријом , имунолошку функцију 5, 6, 7, 8 и смањење гена који су повезани са олигодендроцитима и мијелинама. 10, 11, 12 Разноликост и обим ових процеса, који се налазе у различитим предметним кохортама, поставља питање да ли постоје шарене разлике у молекуларном потпису међу шизофреницима. Такве заједнице претпоставља већина генетских студија, које траже да су алели презаступљени код великог броја особа са шизофреном. 13, 14, 15 Важно је утврдити да ли постоје неке заједничке карактеристике болести на молекуларном нивоу.

Разноликост резултата у транскриптним студијама може се приписати многим изворима. Поред разлика у узоркованим кохортама и хетерогености болести, одступања између студија транскрипта могу бити последица методолошких разлика у припреми узорка, избору платформе и анализе података. Постоје питања која су посебно релевантна за анализу обдуктивног ткива човека у мозгу. Један је збуњујући ефекат фактора као што су старост, пол и лекови. Такви су фактори често повезани са релативно великим променама експресије гена16, док су психијатријске болести попут шизофреније повезане са малим димензијама ефекта. Ако се ови фактори не контролишу правилно, могу се маскирати или маскирати као обрасци израза повезани са болешћу. Стандардна пракса укључује минимизирање ефеката таквих фактора било у експерименталном дизајну упоређивањем узорка или третирањем ових фактора као коваријата у регресијским моделима. Такође се све више уважава да технички артефакти, попут „ефекта шарже“, могу резултирати знатном променљивошћу. 17, 18, 19, 20 Поред тога, обдуктивно ткиво мозга је ограничен ресурс, што доводи до малих величина узорка са малом статистичком снагом. Из тог разлога, већина студија није примењивала вишеструку корекцију теста и врше валидацију само на истим узорцима РНА који су коришћени за профилисање. Сва ова питања вјероватно ће допринијети разликама у налазима кроз студије. Предлажемо да је добар начин за решавање ових проблема поновна анализа и метаанализа предметних студија, што је задатак који предузимамо у овом раду.

Употреба метаанализа за комбиновање високопропусних геномских студија све се више користи у неуропсихијатрији. 14, 17, 21, 22, 23 Комбиновањем скупова података у студијама повећава се снага и олакшава идентификација промјена у експресији гена које су конзистентне и поуздане, смањујући лажне позитивне резултате. У метаанализи, више студија је статистички обједињено како би се пружила општа процена значаја ефекта, истичући важне, али суптилне варијације. Иако се мета-анализа користила у проучавању података о експресији гена, 24, 25, 26, према нашим сазнањима, само је неколико студија учинило то са пост-мортем подацима о људском мозгу. 17, 22, 27, 28 Унапређена анализа психозе изведена је кроз седам скупова података користећи узорке из Станлеи Медицал Ресеарцх Института (СМРИ) пост мортем колекција мозга. 22 Поред тога, извештај СМРИ резултат је анализе унакрсног испитивања преко скупова података за шизофренију у њиховој интернетској бази података о геномици (//ввв.станлеигеномицс.орг), рачунајући промене „сагласности“ током прилагођавања збуњујућим променљивим. Међутим, студије коришћене у овим анализама користе узорке из исте две мождане колекције и због тога нису у потпуности независне. У новије време, упоредна анализа извршена је за две независне коизмене шизофреније; сонде су идентификоване као различито изражене унутар сваке студије и пријављене су сонде које се пресечу између две студије. 29 Дакле, иако је било покушаја метаанализе података о профилирању израза шизофреније, још увек није дошло до интеграције користећи примарне податке више од две независне студије о микрорасту.

У овом истраживању представљамо унакрсну анализу седам скупова података са микрорачуном који садрже укупно 153 узорка шизофреније и 153 нормалне контроле. Применили смо линеарни приступ моделирању да бисмо контролисали факторе као што су старост, пХ на мозгу и ефекти шарже, и примењивали више корекција тестирања да бисмо контролисали стопу лажног откривања. Показујемо да смо у стању да откријемо мале, али доследне и статистички значајне промене. Пажљива контрола вањских фактора коришћењем статистичког моделирања специфичног за сонду, резултира променама у експресији гена повезаних са ефектом болести. Наши резултати потврђују неке раније пријављене промене експресије код шизофреније, поред идентификације потенцијалних нових циљева који сугеришу измене у синаптичкој функцији.

Резултати

Шизофренија и контролне групе нису имале значајне разлике у старости и пост мортем интервалу, а број мушкараца и жена између група прилично се добро поклапао (Табела 2). ПХ мозга је значајно другачији ( т- тест; П = 0, 001). Подела П- вредности за сваку демографску променљиву је такође оцењена да би се помогло у одређивању одабира фактора који се користе као фиксни ефекти за наш модел. Открили смо да је потребно исправити „ефекте шарже“ (техничке артефакте узроковане покретањем чипова у различите дане или чак године 20 ), јер су они допринели великој већини варијанци у експресији гена (допунска слика 1). Сваки фактор је размотрен у поступку одабира модела (види одељак Материјали и методе и Додатне методе), а коначни скуп линеарних модела коришћен је за идентификацију скупа сонди који су различито изражени између шизофрених и контролних узорака. Након вишеструке корекције теста идентификовали смо мета-потпис 39 регулисаних и 86 регулисаних сонди при брзини лажног откривања од 0, 1 (додатна табела 2, табела 3). Ако проценимо број јединствених гена који се појављују у сваком потпису, добићемо листу од 25 регулисаних и 70 силаза регулисаних гена. Ови бројеви истичу неколико случајева гена који се у нашем потпису појављује више пута, што сугерише веће поуздање у проналажење промене експресије за те гене. На слици 1 приказани су нивои израза горња силазна сонда коју смо идентификовали. Као што се очекивало, промене израза су биле мале (∼ 15% промена израза) и јасније у неким скуповима података. Као што захтева наш поступак моделирања, промене смера израза углавном су конзистентне.

Табела пуне величине

Image

Пример конзистентних промена експресије гена кроз скупове података. Подаци експресије унутар сваког скупа података након коваријатске корекције представљени су за горњи регулисани ген НЕЦАБ3. Парцеле су означене са припадајућим скупом података. Узорци су раздвојени на болести и контролне кохорте, а експресија је приказана у облику боксера. Вредности појединачних узорака прекривене су квадратима који представљају контролне јединке и троугловима који представљају шизофренике.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Да би тестирали робусност ових налаза, користили смо поступак ножевима, узастопно уклањајући једну од седам студија и извевши метаанализу на преосталих шест, за сваку студију заузврат. Очекивали смо да резултати под великим утицајем једног скупа података неће бити стабилни у свим типовима јацккнифе-а. Свака итерација изласка резултирала је новим мета-потписом, који је затим рангиран к- вредношћу и упоређен са коначним мета-потписом (Додатна табела 3). Распон корелација рангирања између понављања јацккнифе-а (0, 87–0, 99) илуструје робусност наших метаподписа, показујући да ниједан појединачни скуп података не претпоставља велике резултате. Најниже корелације примећене су приликом уклањања скупова података Бахн и ГСЕ21138 (0.88, односно 0.87, респективно), што сугерише да ови скупови података могу да допринесу нешто јачем сигналу, посебно урегулираном потпису. Недостатак значајних гена на к <0, 1 у потпису за ове џекнифе потврђује овај налаз. Коначно, првих 100 сонди узето је из сваког потписа јацккнифе-а и скуп пресека је задржан да би створио 'цоре сигнатуре' од 16 регулисаних и 14 регулираних сонди (Табела 3). Сматрамо да су ове сонде најпоузданији налази у нашој студији, јер су релативно неосјетљиве на избор коришћених скупова података. На Слици 2, саставили смо „основне потписе“ и нацртали нивое израза унутар сваког скупа података са узорцима раздвојеним на контролне и шизофреније групе. За неке студије примећујемо очитији градијент између две групе који илуструје промену израза, а за друге је разлика суптилнија.

Image

Изразне промјене у 'основним потписима'. За сваку сонду у језгри потписа (што значи да су задржани као значајни и након уклањања било које појединачне студије), одговарајући подаци из сваке студије извучени су и претворени у топлотну мапу. Вриједности експресије су нормализоване у свим узорцима унутар сваког скупа података, а као на слици 1, подаци се исправљају за коваријате, као што су серија и старост. Редови представљају сонде и обележени су јединственим мапирањем гена ако постоји. Ступци представљају узорке. Сива трака представља контролне узорке мозга, а црна трака узорке шизофреније. Вредности светлости у мапи топлоте указују на веће вредности експресије.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Да бисмо проценили осетљивост наших резултата на избор алгоритма за претходну обраду, поново смо анализирали наше податке са четири различите методе (погледајте Додатни текст). Добили смо добру сагласност између резултата сваке методе и наших коначних мета-потписа, упркос драматичним променама у процедури претходне обраде (Додатна табела 4). Поред тога, узели смо пресек значајних сонди из сваке од различитих метода како бисмо саставили листу сонди које су потпуно неосјетљиве на избор метода предобраде. Ова листа садржи укупно пет регулираних и осам регулисаних сонди, истичући нове гене и гене који су претходно укључени у независне студије (Табела 3; Додатна табела 2).

Скуп различито експримираних гена идентификованих у нашој анализи подразумева различите гене и функционалне групе, од којих су многи раније објављени у литератури. На пример, смањивање му-кристалина (ЦРИМ), подфамије К члана 1 (КЦНК1), Ф-бок протеина 9 (ФБКСО9) и угулација липопротеин липазе (ЛПЛ) и лизил хидроксилазе 2 (ПЛОД2) у складу су са налазима из претходне студије. 7, 9, 12, 47 Ручно смо процењивали значајне гене на нашој листи ( к <0, 1) појединачно, према литературним извештајима и Унипротовим дефиницијама за сваки, како бисмо карактерисали гене у функционалне категорије високог нивоа. У спуштеном потпису пронашли смо гене који се групирају у функционалне групе које се односе на различите молекуларне механизме комуникације неурона. На пре-синаптичкој страни налазимо гене који учествују у ћелијској адхезији (на пример, ОПЦМЛ) и излучивању неуротрансмитера (на пример, АПБА2, ПЦСК2). Такође налазимо гене који су укључени у сигналне путеве који испољавају метаботропне ефекте (на пример, ГНАЛ, ОПН3, ЦРХР, РГС7, ГНБ5). У складу са претходним истраживањима, такође смо идентификовали различите гене који су укључени у оксидативну фосфорилацију (на пример, ЦИП26Б1, ЦОК4, СЛЦ25А15, АТП5Ц1 и СЛЦ25А12) и убиквитацију (на пример, ФБКСО9, ЦОПС7Б, УСП19, ТАЦЦ2 и ДЦАФ8). Из нашег нерегулисаног потписа проналазимо бројне гене који се односе на транскрипцију (на пример, БАЗ1А, ЦБФА2Т2, ББКС и АНП32А) и гене који су укључени у превод (на пример, ЕИФ3Е, ЕИФ2Ц3 и ПАИП2Б). Остали гени укључују ћелијску организацију / факторе одржавања (на пример, ПКП4 и ПЛОД2) и различите гене одговорне на стрес (на пример, СМГ1). Уз то, за оба потписа налазимо малу групу гена непознате функције.

Обавили смо функционалну анализу за систематско откривање обогаћивања биолошких процеса, користећи белешке Онтолошке напомене. Након вишеструке корекције теста нисмо успели да идентификујемо неке значајне изразе коришћењем методе превелике репрезентације, али значајни појмови пронађени помоћу алгоритма поновног узорковања гена без прага 39 потврђују налазе из горе наведене ручне процене. Што се тиче гена са смањеним нивоом експресије код шизофреније, главне категорије генетске онтологије укључују оне који су укључени у енергетски метаболизам и убиквитацију, транспорт неуротрансмитера и различите метаболичке процесе. Урегулирани гени за шизофренију показали су обогаћивање у различитим категоријама генских онтологија повезаних са имунолошким системом, поред израза који се односе на ћелијску локализацију (потпуни резултати ове анализе могу се наћи у Додатној табели 5).

Како су гени које смо идентификовали функционално разнолики, претпоставили смо да би могао да се добије додатни увид стечен на нивоу генских мрежа. Посебно смо питали да ли гени за потпис имају нека необична својства у њиховим обрасцима интеракције са протеинима, у поређењу са пажљиво одабраним групама позадинских гена (види одељак Материјали и методе). Посебно смо размотрили повезаност унутар групе, степен чвора (број веза) и дужину пута између гена. Наш најупечатљивији налаз је да су гени унутар нашег скупа били значајно ближи једни другима у мрежи него што се случајно очекивало ( П <0, 02). Тај однос сугерише већу вероватноћу функционалних односа међу потписним генима. 41, 48

Супротно томе, гени за потпис нису имали нарочито висок степен чвора унутар мреже (23. проценти у целој мрежи), то јест, они обично нису "чворишта". Ми илустрирамо ова својства за горе и доле регулисане „језгрене“ потписне гене на Додатној слици 2.

Такође смо евалуирали сваки мета-потпис према модулима коекспресованих гена у људском кортексу како је наведено у Олдхам ет ал. 49 Детаљи о овој анализи могу се наћи у Додатним методама. Наши горе и доле регулисани потписи значајно се преклапају са модулима "тиркизни" и "браон" ( П <0.01 и П <0, 05 респективно; Додатна табела 6). Ово су модули од интереса јер показују значајан степен очувања у скуповима података у Олдхам ет ал. , 49 сугерирајући да различита експресија наших потписа гена може да поремети основне мреже у људском мозгу. Ово такође појачава значај анализе структуре генских мрежа за утврђивање основа овог поремећаја.

Да бисмо окарактерисали наше потписе шизофреније у односу на ћелијску организацију у кортексу, укрстили смо наш рангирани мета-потпис са објављеним списковима маркера ћелија централног нервног система. 50 Анализа карактеристика мета-потписа за астроците, олигодендроците и неуроне пријемника која је показала да нема преференцијалну повезаност са нашим рангираним мета-потписима. Међутим, вреднујући само значајне сонде ( к <0, 1) у нашим потписима, налазимо обогаћивање пресликавања сонди на неуронске маркере у декорисаном потпису (Додатна табела 2). Иако је наш линеарни модел моделирања контролисао утицаје старости и пХ мозга, ми смо проверили наше потписе на генским листама за пХ и старост из наше претходне студије о нормалном пост мортем људском мозгу. 16 Преклапање је било значајно само за наш подређени потпис, који садржи 33 гена за која је претходно утврђено да ће бити регулисани према старости. Како се наши профили исправљају према годинама, а наше се кохорте подударају са годинама, то сугерира преклапање у промјенама израза у доби и шизофренији, а не збуњујући ефекат. Такође смо желели да се позабавимо факторима који нису узети у обзир у нашем линеарном моделирању, као што су ефекти лекова и злоупотреба алкохола и дрога. Користећи пописе гена добивених из СМРИ Онлине Геномицс Датабасе (//ввв.станлеигеномицс.орг), издвојили смо значајне генетске листе ( П 1.2) које се односе на ефекте доживотне употребе алкохола (23 гена), доживотне употребе дрога (26 гена) и доживотни антипсихотици (69 гена) код особа са шизофренијом. Упоређивањем сваке од тих листа са нашим мета-потписима идентификована су само два гена који се преклапају. Открили смо да се КЦНК1, који је присутан у нашем регулисаном потпису, такође повећава током употребе алкохола током живота. Из нерегулисаног потписа, чини се да се ген ЛПЛ повећава током животне употребе антипсихотика и смањује са повећаном употребом лекова.

Сваки мета-потпис је процењен на првих 45 гена шизофреније пријављених у бази података СЗГене (//ввв.сзгене.орг/). Сугласност рангирања мета-потписа са сетом СЗГене процењена је коришћењем анализе карактеристичних кривих оператора пријемника. Чини се да се листа СЗГене насумично дистрибуира у нашој ранг листи. Такође смо израчунали једноставно преклапање између 45 кандидатских гена и наших резултата, идентификујући ОПЦМЛ као једини заједнички ген.

Били смо заинтересовани да упоредимо нашу поновну анализу ових седам скупова података са „листама хит“ које су пружили добављачи скупа података. Прво смо тестирали да ли је наша рангирање мета-потписа гена обогаћено генима пријављеним у оригиналној студији, користећи анализу карактеристика оператора пријемника (Табела 4; види Допунске методе). Приметили смо високу површину испод резултата кривуље за већину генских сетова; међутим, студије Хароутуниан и ГСЕ21138 показале су изузетно ниске резултате, вероватно делом и зато што оригиналне студије имају додатну димензију варијабилности јер су генетски сетови генерисани за слојевите кохорте за разлику од упоређивања случаја и контроле. Иако велика површина испод кривина сугерира неку сличност у резултатима, осетљивија анализа испитује само сам врх рангирања. Стога смо израчунали преклапање сваког референтног гена скупа са мета-потписом гена прикупљених на к <0, 1. Ово открива неколико сонди у свакој студији која се такође појављују у нашим значајним генским листама (Табела 4). Такође смо поново анализирали сваки појединачни скуп података користећи наш линеарни модел моделирања. То је омогућило праведнију процену доприноса сваког у коначном метаподпису, јер су у оригиналним студијама коришћене различите методе за селекцију гена. После корекције за вишеструко тестирање, само су два скупа података (олтарни и хароутунски) дала значајне гене при к <0, 1. Стога смо размотрили првих 100 сонди из сваког скупа података и израчунали се преклапања са нашим метаподписима (допунска табела 7). Преклапање је највеће код скупова података Бахн и ГСЕ21138, што је у складу с констатацијом да ови скупови података доприносе јачем сигналу мета-потписа од осталих. Иако су једина два скупа података, која имају значајну диференцијалну експресију након вишеструке корекције теста, олтарни и хароутунски резултати показали су се врло мало преклапања са коначним мета-потписом. Примјећујемо да с обзиром на седам скупова података неовисних о нашем метаподпису није дошло до преклапања међу њиховим топ 100 сонди. Слично томе, било је мало повезаности укупног рангирања сонди међу скуповима података (допунска табела 8). Свеукупно ови резултати сугерирају да је наша поновна анализа у складу са анализом коју су урадили оригинални аутори студије, подложна важним разликама које се вјероватно могу приписати нашем аналитичком приступу (на примјер, корекција шарж ефеката) и откривају само заједничке мета-анализе, који слабо доприносе налазима појединачних студија.

Табела пуне величине

Дискусија

У овом истраживању представљамо промене израза повезане са шизофренијом које су конзистентне код до седам независних група испитаника. Колико знамо, степен валидације и потврде својствене нашој анализи је без преседана. За разлику од претходних студија, које користе ПЦР тестове за проверу резултата на истим узорцима РНА који се користе за микрорачуне, или који упоређују код већине две кохорте, идентификовали смо промене у експресији које се деле у независним кохортама, анализирали су их лабораторији дистрибуиране широм света. Наша студија пружа нови прозор у молекуларне промене које могу бити основа шизофреније.

Већи број регулисаних сонди (86 према 39) у сагласности је с претходним извештајима. 2, 8, 9 За многе гене које смо идентификовали претходно се наводи да су експримирани у мозгу, а неки гени показују специфичност неурона. Неки гени о којима извештавамо као различито експримирани претходно су умешани у шизофренију, било кроз студије експрофилирања профила шизофреније (КЦНК1, ЦРИМ и ФБКСО9), или студије генетске асоцијације (ОПЦМЛ). 15 У нашем потпису такође идентификујемо три гена (регулисани гени ВНК1 и АБЦА1 и регреулисани ген СНН) који се преклапају са резултатима упоредне анализе двеју студија које смо користили. 29 Поред тога, открили смо функционалне генске групе о којима је разговарано у претходним студијама експресије шизофреније. Многи од истих метаболичких процеса примећени су у истраживању 71 различите групе метаболичких гена код шизофреније. 7 Такође према договору, различити гени за енергетски пут раније су пронађени у ДЛПФЦ студијама шизофреније. 47, 51 Прекомерна експресија имуних одговора из наше анализе поновног узорковања гена такође је у складу са недавним налазима прекомерне експресије у генима који се односе на имунолошку функцију код шизофреније. 9, 52, 53 Дакле, наши резултати подржавају барем неке претходне налазе и откривају претходно непризнату сличност у студијама.

Наши метаподписи садрже бројне занимљиве нове кандидатске гене, посебно наш декретирани метаподпис који потенцијално одражава промјене у комуникацији неурона. НОВА1 је регулатор спајања РНА који недавно открива да инхибира спајање егсона из гена рецептора допамина Д2, што резултира Д2Л, дугом изоформом рецептора. 54 С смањењем експресије НОВА1 код шизофреније, инхибиција може бити потиснута што доводи до виших нивоа од стандардног нивоа спојених Д2С изоформе, који учествује у пуцању неурона и ослобађању допамина. ДЛГАП1 ген кодира протеин који комуницира са ПСД-95 и комплексом других протеина у постсинаптичкој густини. Смањена експресија овог протеина скеле може имати последице на сидрење и организовање рецептора и сигналних молекула на постсинаптичкој страни. Штавише, идентификовали смо неколико гена повезаних са сигнализацијом калцијума (ЦАЦНБ3), везањем (СЛЦ25А12, НЕЦАБ3) и хомеостазом (ЦЦЛ3, АТП2Б2), процесима који су вероватно важни за схизофренију. 55 Такође смо идентификовали гене који се повезују са сигналним путем рецептора везаним за Г протеин. Један пример је ГНАЛ, ген који кодира алфа подјединицу Г-протеинског голфа, експримиран у многим регионима мозга. С обзиром на критичну улогу Г-протеина, вероватно је да ГНАЛ (и други гени повезани са рецепторима повезани са Г-протеином) могу имати улогу у патофизиологији шизофреније. 56 Претходно није показано да ГНАЛ експресија погађа шизофренију, али се налази у хромосомалној регији (18п.2) која је повезана са шизофренијом и биполарним поремећајем. Тачније, понављање ди-нуклеотида у интрону 5 ГНАЛ гена повезано је са шизофренијом у неким породицама. 57 Ове промене експресије које се тичу синаптичке функције могу умањити потражњу енергије неурона у мозгу погођених пацијената, пружајући тако објашњење за смањивање различитих гена оксидативне фосфорилације и метаболизма енергије које примећујемо.

Такође смо желели да истражимо да ли се наши гени за потпис могу закључити како би делили неку до тада непознату функцију, користећи анализу генске мреже. Један начин да се то постигне је принцип „кривице удруживањем“, који каже да гени са заједничком функцијом имају вероватније интеракције. 58 Међутим, гени за метаподпис имају прилично мали број партнера за интеракцију, што отежава утврђивање „кривице“. Још једно својство које се мора испитати је дужина пута у мрежи, где би гени који имају кратке стазе између њих могли бити функционално повезани. Уопштено, ниски степени чворова подразумевали би веће дужине пута међу генима, али то није био случај за наш генски скуп. То јест, гени за потпис повезани су необично кратким путевима у мрежи. Поред тога, открили смо да је сваки од наших мета-потписа открио значајно преклапање са претходно идентификованим модулима гена за експресију у људском кортексу. 49 Ово сугерише однос између гена који се не одражава у тренутним белешкама и мрежна анализа ових гена за шизофренију биће потребно детаљније истражити у будућим студијама.

Открили смо да се неки регулисани гени шизофреније преклапају са генима који смањују експресију с годинама. Многи биолошки процеси на које је утицала старост такође се појављују као погођени процеси код шизофреније, како у овом истраживању тако и у постојећим студијама профилирања. 7, 9, 12, 47, 51 Ови налази сугерирају да су многи гени погођени годинама такође под утицајем шизофреније, али такође повећавају могућност збуњујућих ефеката. Како би се ови ефекти могли збунити, могло би се филтрирати листа гена за шизофренију из наших резултата једноставним уклањањем познатих гена који су утицали на старосну доб и пХ са коначног потписа (остављајући 31 горе и 51 оборене сонде) да би се ови ефекти детаљније истражили.

Наше резултате треба тумачити у контексту неколико упозорења. Прво, наш приступ је посебно осмишљен како би пронашао сагласне резултате у студијама и не умањује потенцијалне нове налазе који се могу наћи у било којем скупу података. Ми предлажемо да гени за које се утврди да су различито експримирани у вишеструким истраживањима имају нарочито велику вредност у идентификовању основних етиолошких утицаја шизофреније. Као што је случај са свим пост мортем студијама мозга, такође не можемо бити сигурни да су промене израза које смо идентификовали директни ефекти болести или секундарни у односу на основну патологију. Додатно упозорење је да зато што нисмо могли да добијемо информације о лековима или недозвољеним дрогама за све испитанике, нисмо били у могућности да те податке укључимо у нашу анализу. Да бисмо вам помогли да то решимо, упоредили смо своје потписе са пописима гена који су изведени недавном рецензијом конвергентних антипсихотичких механизама. 59 Приметили смо да се нијесу преклапали са нашим потписима. Поред анти-психотика, употреба и злоупотреба других рекреативних лекова и пушење такође су једињења која могу збунити проучавање експресије гена повезаних са болестима. Због недостатка довољно информација о овим факторима, у нашој анализи нисмо били у могућности да их строго контролишемо. Међутим, користећи пописе гена пружених из СМРИ Онлине Геномицс Датабасе (//ввв.станлеигеномицс.орг), успели смо да упоредимо адресе неких од ових фактора и идентификовали смо два преклапајућа гена. Иако мали број гена који се преклапају сугерише да смо у свом потпису идентификовали гене на које не утичу такви спољашњи фактори; признајемо да не можемо у потпуности искључити могућност да промене експресије гена које смо идентификовали и даље на неки начин утичу.

Закључно, ми смо допринели најопсежнијој метаанализи студије профилирања израза шизофреније до данас. Наш најупечатљивији налаз је да смо и поред хетерогености поремећаја били у стању да откријемо заједнички потпис шизофреније. Поред тога, размотрили смо биолошку релевантност наше листе гена, илуструјући потребу за даљим генетским истраживањима да бисмо у потпуности побољшали наше разумевање директне импликације тих промена у експресији на болест. Потписи које смо идентификовали подударају се са тренутним хипотезама о молекуларној дисфункцији код шизофреније, укључујући измене у синаптичком преносу и енергетском метаболизму. Међутим, разноликост гена које смо пронашли сугерише да ће приступи биологији система, на основу примене анализе структуре генске мреже, бити од значаја за утврђивање основа овог поремећаја. Приступи који се користе у нашој студији требало би применити на друге неуропсихијатријске поремећаје ако има довољно података.

Додатне информације

ПДФ датотеке

  1. 1.

    Допунска слика С1

Датотеке слика

  1. 1.

    Допунска слика С2а

  2. 2

    Допунска слика С2б

Екцел датотеке

  1. 1.

    Додатна табела 2

  2. 2

    Додатна табела 5

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)