Лиганди рецептора за метаботропне рецепторе глутамата као помоћне лекове у лечењу депресије: нова стратегија за скраћење латенције антидепресива? | молекуларна психијатрија

Лиганди рецептора за метаботропне рецепторе глутамата као помоћне лекове у лечењу депресије: нова стратегија за скраћење латенције антидепресива? | молекуларна психијатрија

Anonim

Униполарна депресија је главни јавноздравствени проблем и биће други најчешћи узрок инвалидитета изазван болешћу до 2020. године, према подацима Светске здравствене организације. Постоји неколико антидепресива који су ефикасни и релативно сигурни, али свима је потребно дуго време (обично 3–4 недеље) да би се побољшали симптоми депресије. Ова латенција озбиљно отежава управљање тешким депресивним пацијентима, који су у високом ризику за самоубиство током раних фаза лечења. Парадоксално је да покушаји самоубиства могу чак порасти током првих дана лечења антидепресивима због краће латенције психомоторне активације изазване лековима. Брзо активни лекови или додатни лекови који скраћују клиничку латенцију класичних антидепресива пружиће велики пробој у лечењу депресије. Недавни докази указују на то да су глутаматни рецептори потенцијална мета лекова са антидепресивима. 1 Ови рецептори су подељени у две главне класе: (и) ионотропни рецептори глутамата (тј. Алфа-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионат, Н-метил-Д-аспартат (НМДА) и каинатски рецептори), који су јонски канали са лигандом; и (ии) метаботропне рецепторе глутамата (мГлу), који су повезани са Г протеинима. Антагонисти рецептора НМДА производе благотворне ефекте на животињским моделима депресије, 2, 3, 4, али њихова потенцијална употреба код људи ограничена је њиховим снажним утицајем на ексцитаторни синаптички пренос, што резултира озбиљним штетним ефектима, попут седације, атаксије и оштећења учења и меморија. 5. Лекови који делују на мГлу рецепторе требало би да нуде бољи профил подношљивости, јер ови рецептори „модулирају“, уместо да посредују синаптички пренос у централном нервном систему. 6, 7 мГлу рецептори формирају породицу осам подтипова подељених у три групе на основу њихове аминокиселинске секвенце, фармаколошког профила и механизама трансдукције. МГлу рецептори групе И (мГлу1 и мГлу5 рецептори) су спојени са Гк, а њихова активација стимулише полифосфоинозитидну (ПИ) хидролизу што доводи до мобилизације интрацелуларног Ца2 + и активирања протеин киназе Ц. Група-ИИ (мГлу2 и мГлу3) и групе -ИИИ (мГлу4, мГлу6, мГлу7 и мГлу8) рецептори су спојени са Ги / о протеинима. Њихова активација инхибира стварање цАМП и индиректно утиче на синаптички пренос и ослобађање неуротрансмитера модулацијом мембранских Ца2 + и К + канала. 8 Доступни су селективни лиганди за подтипове који се или вежу на домен мГлу рецептора који вежу глутамат или комуницирају са алостерицним местом који делују као појачивачи рецептора или негативни модулатори. 9 Лекови који инхибирају мГлу рецепторе групе И (нарочито антагонисти рецептора мГлу5, 2-метил-6- (фенилетинил) -пиридин и ((2-метил-1, 3-тиазол-4-ил) етинил) пиридин), инхибирају м-глу рецептори групе-ИИ (3- (3, 4-дихлоро-бензилокси) -2-амино-6-флуоробицикло (хексан-2, 6-дикарбоксилна киселина 6-хептил естер и 2С-2-амино-2- (1С, 2С-2-карбоксициклопропан-1-ил) -3- (ксант-9-ил) пропионат (ЛИ341495)) или активирање рецептора групе ИИИ (1С, 3Р, 4С) -1-аминоцикло-пентана-1, 3, 4 -карбоксилна киселина, (РС) -4-фосфонофенилглицин и (Н-фенил-7- (хидроксиимино) циклопропан (б) хромен-1-акарбоксамид) ефикасни су у животињским моделима депресије и, у истим случајевима, производе ефекте понашања који су у складу са антидепресивима. 10, 11

Фокусирали смо се на то како мГлу рецептори утичу на неуроадаптивне промене индуковане класичним антидепресивима. У почетку смо открили да 21-дневни третман трицикличким антидепресивима имипирамином повећава експресију мГлу2 / 3 рецептора у регионима мозга који су умешани у патофизиологију депресије, као што су хипокампус и нуклеус. Једна од утврђених функција ових рецептора, односно њихова синергистичка активност са мГлу1 / 5 рецепторима у стимулацији хидролизе ПИ, појачана је у кришке хипокампа изолованих од животиња третираних имипрамином. 12 Ми смо закључили да угулација мГлу2 / 3 рецептора може допринети целокупном процесу неуроадаптације антидепресивима и бавили се овим проблемом надгледањем смањивања п -адренергичких рецептора код мишева који су третирани имипрамином до 21 дан. Занимљиво је да је латенција потребна за смањивање п -адренергичких рецептора у хипокампусу скраћена са 21 на 14 дана када је имипрамин комбинован или са малим дозама агониста мГлу2 / 3 рецептора, (-) - 2-окса-4-аминобици -цло (издисај-4, 6-дикарбоксилна киселина (ЛИ379268) (0, 5 мг / кг, интра перитонеално (ип)), или са преференцијалним антагонистом мГлу2 / 3 рецептора, ЛИ341495 (1 мг / кг, ип). ови налази спекулишу да је ниска доза ЛИ379268 активирала подскуп мГлу2 или мГлу3 рецептора производећи функционалне ефекте сличне онима који настају из укупне блокаде рецептора са ЛИ341495, или, алтернативно, да антагонист ЛИ341495 може регрутовати додатне подтипове рецептора. 13 Тренутно испитујемо комбинацију између ЛИ379268 и антидепресива и ин витро и ин виво . Користимо култивисане неуропрогенторе грануларних ћелија као ин витро модел неурогенезе изазване антидепресивима 14 (видети кратке методе у легену д на слици 1). У овим културама, ниске концентрације ЛИ379268 (1 нМ) деловале су синергистички са селективним инхибитором поновне похране серотонина, флуоксетином, појачавајући и ћелијску пролиферацију и неурогенезу (Слика 1а и б). Експерименти ин виво изведени су користећи пацове осјетљиве на Флиндерс (ФСЛ) штакоре, који показују спонтане „депресивне“ симптоме, укључујући продужено вријеме непокретности у тесту присилног пливања. 15 Претјерана непокретност смањује се хроничним, али не и субхроничним третманом антидепресивима. 16 Тродневни третман ФСЛ пацова било хлоримипрамином (10 мг / кг, ип) или ЛИ379268 (0, 5 мг / кг, ип, једном дневно) дао је само мале ефекте у тесту принудног пливања. Међутим, комбинација ова два лека током 3 дана значајно је смањила време непокретности (слика 1ц), подупирући хипотезу да антидепресиви имају краће латенције деловања ако се истовремено активирају мГлу2 / 3 рецептори.

Image

Флуоксетин у комбинацији са метаботропним агонистом глутамат 2/3 рецептора, ЛИ379268, повећава пролиферацију ћелија ( а ) и неурогенезу ( б ) у узгојеним неуропрекурсорима гранула церебеларне грануле. Примарне културе ћелија можданих гранула пацова припремљене су од штенцима старих 6–7 дана и узгајане у неуробасалном медијуму без серума, допуњеном са 10 нг / мл ЕГФ и 20 нг / мл бФГФ (Зуссо ет ал. , 2004). Десет дана након наношења, изоловани, замењени и третирани 72 х флуоксетином (10 нМ), ЛИ379268 (1 нМ), или два лека у комбинацији, наводно су изолирани неуропрогенори грануле. Пролиферација ћелије процењена је бројењем ћелија имунореактивним за 5-бромо-2'-деоксиуридин (БрдУ, примењен 24 сата пре у концентрацији од 10 µМ). За процену неурогенезе, ћелије су поново пресадјене у поли-Л-лизин у медијуму лишеном митогена и који садржи 10% феталног серума телета. Неурони су идентификовани експресијом п- ИИИ-тубулина коришћењем ТуЈл антитела (1: 100). Вредности су рачунате у три случајна микроскопска поља / по јелу и представљају просек ± сем од 4–6 одређивања. * П <0, 05 вс контроле (једносмерни АНОВА + Фисхеров ПЛСД). У ( ц ), тродневни третман хлоримипрамином у комбинацији са ЛИ379268 индукује значајно смањење укупног времена непокретности код теста принудног пливања код ФСЛ пацова. ФСЛ пацови су третирани физиолошком отопином, хлоримипрамин 10 мг / кг ип, ЛИ379268 0, 5 мг / кг ип, или два лека у комбинацији једном дневно током 3 дана. Стандардни 5-минутни тест изведен је 24 сата након последње ињекције. Временске вредности су изражене у секундама и представљају ± шест од шест животиња у групи. * П <0, 05 (једносмерни АНОВА + Фисхеров ПЛСД) у односу на штакоре третиране физиолошком отопином.

Слика пуне величине

Узето заједно, ови подаци повећавају атрактивну могућност да се лиганди рецептора мГлу2 / 3 (било у малим дозама агониста или антагониста) могу користити као помоћни лекови за скраћење латенције лека антидепресива, под условом да ће и ови лекови показати добар профил безбедности и подношљивости, као што се може предвидјети из студија на животињама.