Идентификација локуса осјетљивости на биполарни поремећај у родно погођеном родовници | молекуларна психијатрија

Идентификација локуса осјетљивости на биполарни поремећај у родно погођеном родовници | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Биполарни поремећај
  • Генетска предиспозиција за болест
  • Генетска варијација

Биполарни поремећај (БИП) је високо наследни поремећај са сложеним обрасцима генетског наслеђивања, а недавни генетски налази истичу улогу бројних уобичајених варијанти од којих свака има суптилне ефекте. 1 Постојање Менделијевих подтипова БИП (ретке варијанте веома јаког ефекта) је постулирано, посебно јер би се такве варијанте могле показати више уочљивим за наредна биолошка испитивања. 2 Један од начина да се процени ова хипотеза је кроз проучавање родовника густо погођених БИП-ом, у којима је вероватнија генетска варијанта снажног дејства наследјена од обичног претка. Са појавом технологија са високом пропусношћу, сада можемо да претражимо родно погођене родно погођене специфичне варијанте које могу допринети ризику за БИП.

Стога смо оценили шпански вишегенерацијски родовник са изузетном преваленцијом БИП користећи више комплементарних генских техника (допунска табела С1). Овај родовник садржи 18 случајева са БИП (укључујући брачну сестру са 6 од 11 погођених) и 7 појединаца с понављајућим великим депресивним поремећајем (слика 1а). Доживотна распрострањеност поремећаја расположења у овом великом родовнику (6 генерација; 120 појединаца, 30 са познатим поремећајима расположења, 42 са ДНК) чини га јаким кандидатом за идентификацију генетских фактора ризика готово-менделовских ефеката. Наша стратегија претраживања приказана је на слици 1б. Сви протоколи одобрени су од стране Институционалног одбора за ревизију, а сви су субјекти дали писмени информирани пристанак.

Image

( а ) Родовништво је утврђено у Шпанији и има велику преваленцију поремећаја расположења, посебно БИП (тип 1) и понављајући главни депресивни поремећај. ( б ) Резиме експерименталне схеме и резултати. ( ц ) Резултати профила ризика у ГАИН БИП случајевима, ГАИН контролама и 11 БИП случајева из родовника у а . Резултати профила засновани су на мега-анализи ПГЦ БИП-а. ГАИН, Информативна мрежа генетичког удружења; ПГЦ, Психијатријски конзорцијум ГВАС.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Прво смо користили анализу повезивања на читавом геному и приступ који је једини утицао да идентификујемо геномске регионе који деле идентитет по пореклу. Анализа везе изведена је коришћењем микросателитских података 13 особа. 3 Користили смо податке из Иллумина ХуманОмни Куад генотипизацијских низова да идентификујемо дељене сегменте користећи Беагле, 4 Гермлине, 5 ПедИБД 6 и низ идентитета по држави. 7 Региони идентификовани везом или са две методе дељења сматрани су регионима кандидата (Додатна табела С2, шест региона укупне вредности 93, 7 Мб).

Друго, хипотетирали смо да један од ових региона садржи нову, ретку функционалну варијанту једно-нуклеотида (СНВ) високе пенетрације. Покушали смо да идентификујемо нове СНВ-ове у ових шест геномских региона које деле БИП случајеви користећи егзом секвенцирање (пет БИП случајева) и секвенцирање целог генома (три случаја БИП). Подаци секвенци целог генома прегледани су да би се идентификовали висококвалитетни хомозиготни или хетерозиготни СНВ-ови који су били у кандидатним регионима, нови, са предвиђеном функционалном последицом и присутни у сва три случаја БИП. Овом процедуром идентификовано је 26 СНВ-а у три олфакторна рецептора ( ОР4Ц3 , ОР9Г9 и ОР4Ц45 ). Будући да је у сваком гену присутно више варијанти, с обзиром на постојање других врло сличних чланова породице великих олфакторних гена и ручни преглед образаца поравнања, веровали смо да је све последица неусклађености. Овај поступак смо поновили за податке секвенцирања екоме и идентификовали 21 СНВ (17 је такође идентификовано секвенцирањем целог гена), а сви су били у олфакторним генима ( ОР4Ц3 , ОР9Г9 и ОР8У8 / ОР8У1 ), и вероватно због погрешног поравнања. Следеће смо проценили варијације броја копија (ЦНВ) у овим регионима. Користећи ПеннЦНВ 8 позиве из Иллумина поља, у овим кандидатима нису утврђени нови ЦНВ-ови који су били> 1 кб, присутни у ≥8 од 11 случајева БИП-а и потврђени секвенцирањем целог гена. Због тога нисмо били у стању да идентификујемо потенцијалне СНВ-ове или ЦНВ-ове унутар ових кандидатских региона који су обећавали за праћење.

Треће, затим смо проширили нашу анализу на нивоу генома. Из секвенцирања читавог генома три особе идентификовали смо нове СНВ-ове предвиђене функционалности који су били присутни у сва три случаја БИП (Додатна табела С3). Искључили смо СНВ-ове у олфакторним рецепторима, са упитним поравнањем или са недоследним ћелијама у ексоме секвенцирању пет случајева БИП-а. То је резултирало са 8 СНВ-ова које смо секвенционирали у 11 погођених особа користећи Сангер секвенцирање. Пет СНВ-ова је верификовало и имало је веродостојне облике наслеђивања, а потом је генотипизовано у 42 јединке у родовници.

Два СНВ-а су била потенцијално занимљива (цхр12: 52452495 Ц> Т у НР4А1 (фактор раста нерва ИБ, или Нур77) и цхр18: 47793974 Г> Ц у протеину 1 (МБД1) који веже метил-ЦпГ. Ни једно од њих није показало недвосмислено Мендељево наследство (допунске слике С2-С3). СНВ НР4А1 је нов, али уобичајен у овом родовници (хомозиготни или хетерозиготи у 30/34 јединки, пореклом од оснивача, искључујући ожењене појединце) и нису се јасно раздвојили у случајевима БИП-а, јер је СНВ пронађен у 92% случајева БИП-а и 86% испитаника без поремећаја расположења (мада је број оболелих мали). МБД1– СНВ праћен је БИП-ом (66%), другим поремећајима расположења (88%) и мање, код нетакнутих (21%). Међутим, овај СНВ недавно је идентификован у пројекту 1000 генома код субјеката из Уједињеног Краљевства. Стога ова варијанта није потпуно нова, али има интересантан узорак сегрегације. Обе варијанте гарантују додатно праћење у већим случајевима - контролни узорци, мада се чини да ниједна од мондених варијанти није нова.

Ширење претрага ЦНВ-а на читавом геному није идентификовало нове ЦНВ-ове који су били присутни у 8 случајева БИП-а, величине> 1 кб, преклапајући се са егзоном и верификовани секвенцирањем целог гена.

Четврто, имајући у виду непостојање убедљивих резултата који подржавају готово менделијску варијанту, оценили смо допринос заједничке варијације у овом родовници. Присуство многих уобичајених алела ризика у родовници је потенцијално објашњење за густ родовник. 9 То може бити последица или погоршати асортативним парењем (код којих се вероватније толерише ментална болест у породици супружника ако је има у сопственој породици) и може довести до накупљања заједничких алела ризика. Стога смо израчунали оцене профила ризика, који су пондерисани број алела БИП ризика у сваком предмету. На основу резултата из Психијатријског конзорцијума ГВАС (ПГЦ) 10 (7481 случаја БИП и 9250 контрола) израчунати су оцене ризика за случајеве БИП информационе мреже генетичке асоцијације (ГАИН) ( Н = 1080) и контроле ( Н = 1058), 11 и 11 случајева БИП у родно захваћеном педигреу (слика 1ц).

Као што се и очекивало, случајеви ГАИН БИП имали су значајно веће оцене ризика од ГАИН контрола ( П <0, 001). Резултати ризика за 11 случајева БИП из шпанског родовника такође су значајно већи од контрола ( П <0, 001), али нису значајно различити од случајева ГАИН БИП ( П = 0, 19). Нарочито је приметно да случајеви родовничког порекла нису имали значајно ниже оцене ризика (на пример, ниски уобичајени профили варијанти могу бити у складу са присутношћу јаке мутације). Уместо тога, чини се да су случајеви родовника БИП-а имали уобичајене варијанте оцене ризика сличне онима у европским и америчким БИП-овима, клинички утврђених без обзира на породичну историју.

Закључно, систематски смо проценили овај велики родовник густим са БИП за генетске варијанте снажног дејства. Ова свеобухватна анализа није до краја идентификовала ниједан СНВ или ЦНВ скоро менделовски ефекат. Међутим, не можемо искључити присутност варијанти ризика са сложенијим обрасцима наслеђивања, варијанти са више криптичних функционалних ефеката или варијанти промашених због покривања или појединаца секвенционираних. Међутим, уобичајени варијабилни профили ризика БИП случајева у овом родовници су слични онима случајева БИП утврђених без обзира на породичну историју. Стога је могуће да је етиологија БИП у овом родовници више везана за више варијанти уобичајеног ризика, а не за једну или неколико варијанти изузетно јаког ефекта.

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Информације о допунским подацима

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)