Отиснуто длк1-дио3 подручје 14к32 дефинира мирну потпису повезано са шизофренијом у мононуклеарним ћелијама периферне крви | молекуларна психијатрија

Отиснуто длк1-дио3 подручје 14к32 дефинира мирну потпису повезано са шизофренијом у мононуклеарним ћелијама периферне крви | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Епигенетика
  • миРНА
  • Неутрофили
  • Шизофренија

Апстрактан

МикроРНА (миРНА) регулишу експресију гена на пост-транскрипционом нивоу и важна су за координацију развоја нервног система и функције неурона у зрелом мозгу. Недавно смо идентификовали промене биогенезе и експресије кортикалне миРНА, повезане са шизофренијом, у пост мортем ткиву мозга са последицама на дисрегулацију гена кандидата за шизофренију. Иако су ове промене примећене у централном нервном систему, вероватно је да се знакови експресије миРНА-а повезани са шизофренијом могу такође открити у не-неуралном ткиву. Да бисмо истражили ову могућност, истраживали смо профил експресије миРНА мононуклеарних ћелија периферне крви (ПБМЦ) код 112 пацијената са шизофренијом и 76 непсихијатријских контрола. Анализа експресије миРНА укупне РНА изведена помоћу комерцијалних миРНА матрица открила је да је 33 миРНА значајно смањено након корекције за вишеструко тестирање са лажном стопом откривања (ФДР) од 0%, која се повећала на 83 када смо сматрали да миРНА има ФДР <5%. Седам миРНА измијењених микро анализом шизофреније такође је потврђено да је регулисано квантитативном ланчаном реакцијом реверзне транскрипције и полимеразе у реалном времену. Велика подгрупа која се састоји од 17 регресираних миРНА преписана је из једног утиснутог локуса у мајчински израженом ДЛК1-ДИО3 региону на хромозому 14к32. Овај образац различито изражене миРНА у ПБМЦ може указивати на значајне генетске или епигенетске промене повезане са шизофренијом.

Увод

Шизофренија је тешко ослабити и сложен неуропсихијатријски поремећај који пати током скоро једног од 100 људи током живота. 1 Иако су неке шарене неуроанатомске и хистолошке карактеристике повезане са шизофренијом, ниједна није довољно конзистентна да би се сматрала дијагностиком. 2, 3, 4, 5, 6, 7 Недостатак опипљиве патологије значи да се клиничка дијагноза заснива на дескриптивним критеријумима и захтева трајно или епизодно присуство одређених симптома током одређеног периода уз придружени инвалидитет и искључење других психијатријских стања. Како се сматра да је рана интервенција код шизофреније важна за побољшање исхода, свако кашњење у дијагнози или погрешна дијагноза због урођених ограничења клиничких дескриптора могу имати негативан прогностички утицај. 8, 9 Сходно томе, потребни су биолошки маркери за побољшање времена и тачности дијагнозе и за идентификацију особа које су под великим ризиком од шизофреније. Те информације могу такође пружити прилику за прилагођавање третмана појединцу и омогућити ефикаснију рану интервенцију. 10, 11, 12, 13 Упркос снажној генетској компоненти, рана очекивања од једноставне генетске дијагностике за шизофренију су оборена јер чини се да наследност укључује сложену, хетерогену мешавину уобичајених варијанти, од којих свака има малу величину ефекта. 14

У новије време, истраживања су покушала да се приближе неуропатологији шизофреније у покушају да препознају заједничке путеве поремећаја. Анализа експресије гена високе пропусности открила је измењену експресију гена у пост мортем мозгу, укључујући дорсолатерални префронтални кортекс, супериорни темпорални гирус и амигдалу, који су сви функционално релевантни за патологију шизофреније. 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 Иако није пронађено да је један ген доследно измењен у студијама или регионима мозга, већина извештава о обогаћивању путева релевантних за наводну неуробиологију шизофреније. У многим случајевима, обим и облик промене гена у мозгу након смрти могу наговештавати умешаност аберрантних регулаторних или епигенетских утицаја. У прилог овој хипотези недавно смо известили промене у биогенези кортикалне микроРНА (миРНА) и експресији код шизофреније. 23, 24 Ови молекули снажно утичу на експресију гена, нарочито у мозгу где се сматра да учествују и у неуроразвоју и у регулацији синаптичке структуре и функције. 25, 26, 27, 28, 29

Иако се патофизиологија промене у експресији кортикалне миРНА тек треба утврдити, вероватно је да се промена експресије миРНА протеже изван мозга и може да пружи корисне периферне биомаркере за схизофренију која би била доступна за клиничку употребу. молекуле миРНА су високо стабилне 30 и захваљујући својој регулаторној функцији (за коју се предвиђа да регулише половину људског генома 31 ), вероватно су више информативне и прогностичке од експресије гена. Сигурно је да у области биологије карцинома миРНА може бити тачнији предиктор фенотипа тумора од његовог генотипа. Профилирање ткива и телесних течности 32, 33 миРНА било је поучно за разне врсте рака укључујући хроничну лимфоцитну леукемију и рак плућа, простате, бешике и дојке. 34, 35, 36, 37 Можда више релевантно за поремећаје мозга попут шизофреније, профилирање миРНА пуне крви код мултипле склерозе открило је потписе израза повезаних са болешћу и њен статус ремисије. 38 Слично томе, анализа миРНА код Алзхеимерове болести открила је значајне обрасце измењене експресије у мононуклеарним ћелијама периферне крви (ПБМЦ) 39 као и у цереброспиналној течности и мозгу. Посебно 40 ПБМЦ-а представљају привлачно алтернативно ткиво за профилирање активне болести код живих пацијената под статистички робусним бројевима. Ово доступно ткиво може одражавати глобалне промене повезаних основног генетског поремећаја и може имати посебан значај тамо где се верује да су имунолошки фактори ризика укључени. На пример, код схизофреније сматра се да је пренатална инфекција мајке важан фактор ризика 41, 42, 43, 44 који може оставити имунолошки релевантне потписе експресије у ПБМЦ.

У овом истраживању, ми смо испитали експресију миРНА у ПБМЦ-има изведеним из групе пацијената са схизофренијом и не-психијатријске контроле и утврдили значајно смањење повезаности са шизофренијом за 83 миРНА. Велики део овог израза потпис изведен је из групе од 17 миРНА које су смештене у једном утиснутом домену на 14к32. Ово откриће има импликације на наше разумевање епигенетске регулације и наследства код шизофреније, а може такође да има и апликације као нови биомаркер за поремећај.

Резултати

анализа израза миРНА

Експресија миРНА је анализирана у ПБМЦ-у 112 пацијената са шизофренијом и 76 непсихијатријских контрола коришћењем матрикса људске миРНА матрице (Иллумина). Након нормализације и одузимања позадине, остали су сигнали који одговарају 358 миРНА или приближно 40% садржаја матрице. Статистичка анализа открила је 33 значајно смањене миРНК при стопи лажног откривања (ФДР) од 0% (Слика 1а) повећавајући се на 83 при ФДР <5% (Табела 2). Ово укључује бројне миРНА обогаћене мозгом, миР-134, миР-128 и миР-181б. Супротно томе, није било миРНА која су значајно повећана према овим критеријумима. Седам од различито изражене миРНА даље је анализирано квантитативном ПЦР реверзном транскрипцијом у реалном времену у репрезентативном узорку који се састоји од 57 случајева шизофреније и 34 контроле. Експресија миРНА је нормализована на геометријску средину два конститутивно изражена сноРНА У44 и У49. Ови резултати су у великој мери у складу са анализом микрорастања са свих седам миРНА, за које је потврђено да су значајно смањени у шизофренији у поређењу са контролама (Слика 1б) (дворедни Манн-Вхитнеи У- тест). Они укључују миР-31 (2, 97 пута, П <0, 001), миР-431 (2, 79 пута, П <0, 001), миР-433 (2, 06 пута, П = 0, 017), миР-107 (2, 25 пута, П <0, 001), миР-134 (1, 89 пута, П = 0, 007), миР-99б (4, 24 пута, П <0, 001) и миР-487б (2, 06 пута, П <0, 001).

Image

Експресија микроРНА (миРНА) повезана са шизофренијом у мононуклеарним ћелијама периферне крви (ПБМЦ). ( а ) Анализа значајности дијаграма микрораста (САМ) различито изражене миРНА у ПБМЦ-у од учесника са шизофренијом ( н = 112) у поређењу са непсихијатријским контролама ( н = 76). Средишња чврста плава линија означава једнак израз, а горња и доња испрекидане црне линије означавају нивое за значајно измењену експресију (стопа лажног откривања (ФДР) од 0%). ( б ) Квантитативна валидација миРНК реверзне транскрипције у реалном времену (К-ПЦР) миРНА значајно смањена анализом миРНА матрице. Шишке показују средњу промјену набора ± сем од 91 узорка (57 случајева шизофреније и 34 непсихијатријске контроле). Контролна кохорта је постављена на 1. * П <0, 05; ** П <0, 01; *** П <0, 001 Манн – Вхитнеи У- тест.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Табела пуне величине

Кластерска анализа миРНА-а повезане са шизофренијом

МиРНА за које се показало да су повезане са шизофренијом у анализи микрораста такође су подвргнута хијерархијском групирању (Слика 2). Ово је раздвојило учеснике у две главне групе у којима је смањена експресија обогаћена унутар кохорте шизофреније (слика 2, лева страна) за разлику од већине контрола, које су визуелно разликоване релативно вишом експресијом (слика 2, десна страна). Запањујуће је да је скупина од 17 најсуштински регулисаних миРНА такође била структурно повезана њиховим геномским положајем на дугом краку хромозома 14 (14к32). Све ове миРНА налазе се у два блиско суседна сегмента, сваки распон од око 40 кб и одвојен од ∼ 110 кб, на 14к32.2 и 14к32.31 (Слика 3). Овај кластер кодира најмање 48 миРНА гена, од којих је 56, 57 од 30 зрелих миРНА експримирано у ПБМЦ. Ово указује да је приближно 53% миРНА изражених на овом месту значајно смањено код шизофреније. Штавише, када смо прегледали миРНА изражене у овом кластеру које нису значајно измењене након корекције за вишеструко тестирање, даљих 10 миРНА или 33% (укључујући миР-493 *, миР-665, миР-379, миР-411, миР-376а, миР-376б, миР-376ц, миР-495, миР-539, миР-889) такође су показали просечно смањење шизофреније у складу са трендом који је примећен у већини миРНА изражених из овог региона. Овај образац експресије међу кластерисаним миРНА-има повезаним са шизофренијом је такође био врло конзистентан код појединаца, што сугерише да њихова транскрипција може бити под утицајем заједничких регулаторних механизама.

Image

Топлотна карта која показује хијерархијско групирање значајно регулисаних микроРНА са дијагнозом. Узорци су према бојама кодирани у боји (плава = контрола; жута = шизофренија). Зелена означава ниску експресију, а црвена означава високу експресију (Јава Треевиев).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд
Image

Геномска организација 14к32 микроРНА (миРНА) кластера у окружењу домена са утиснутим ДЛК1-ДИО3. ДЛК1, РТЛ1 и ДИО3 (плави правоугаоници) су очински експримирани гени. Мајсторски експримирани некодирајући РНА гени (ружичасти) укључују мајчински експримирани ген 3 (МЕГ3), анти-РТЛ1 (кодира мањи миРНА кластер А), мајчински експримирани ген 8 (МЕГ8) (кодира мали нуклеоларни РНА (сноРНА) кластер) и већи скуп миРНА Б. Диференцијално метилирана регија (ИГ-ДМР) добијена из гермлине линије метилирана је на очинском хромосому означеном обложеним словом м. 14к32 миРНА кластери су распоређени у два сегмента: сваки одвојен Ц / Д сноРНА кластером. миРНА у тамнозеленом курзивном фонту значајно је регулисана код шизофреније, а миРНА у плавој боји показала је тренд смањења регулације код шизофреније. миРНА у црној боји била је изражена, али није различито изражена, а у сивој нису изражена. Ову цифру су прилагодили Роио и Цаваилле 64 и Хаган ет ал. 103

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Анализа броја копија

Да бисмо истражили да ли је регулисање миРНА на хромозому 14к32.31–32.2 повезано са структуралном променом, анализирали смо подскуп узорака, укључујући 57 контрола и 81 случај помоћу комерцијално доступних анализа ТакМан-овог броја копирања (Апплиед Биосистемс). Амплицони специфични за секвенцу унутар мајчино експримираног гена 3, кластера А и кластера Б региона 14к32, анализирани су у односу на ендогену контролну РНасе-П. Нису откривени значајни догађаји брисања или појачања у овој регији ни у случајевима нити у контролама (допунска слика 1).

Анализа циљаног гена и путање

Да бисмо стекли мало увида у биолошке импликације промене експресије миРНА повезане са шизофренијом, испитали смо предвиђене циљеве миРНА и њихове придружене путеве да видимо да ли се појавио неки образац. Што више места за везање миРНА има ген унутар своје 3 'непреведене области, то је вероватније да ће бити пост-транскрипционо регулисана. 53 Циљни алгоритми предвиђања миРанда 51 и ТаргетСцан 52 способни су да идентификују оне миРНА које се вежу више пута унутар једне 3 'непреведене области. Као такве, ове информације су коришћене за предвиђање циљаних гена за које је највероватније да ће бити јако регулисана различито израженом миРНА. Због високог степена лажних позитивних резултата, листа циљних гена је филтрирана тако да обухвата само оне гене који су циљали пет или више миРНА, или садржавали пет или више места везивања за одређену миРНА у њеном 3 'непрерађеном региону. Овај циљни поступак анализе изведен је на 17 миРНА показујући измењену експресију у 14к32 региону. Листа миРанда и ТаргетСцан су затим комбинована да би се формирала унија циљева предвиђена оба алгоритма, поред строже анализе која укључује пресек циљева идентификованих и миРанда и ТаргетСцан. Одабрани гени су затим подвргнути анализи путарине користећи Гене Сет Тоолкит В.2 из ВебГесталта (//биоинфо.вандербилт.еду/вебгесталт). 54 Удруживање миРанда и ТаргетСцан открило је низ значајно обогаћених путева релевантних за неуролошку повезаност и синаптичку пластичност, укључујући аксонско навођење, дугорочно потенцирање, жаришну адхезију, неуротропин, ЕрбБ, сигнализацију активирану калцијумом и митогеном протеин киназа (Табела 3 и додатна слика 2). Надаље, строжи приступ пресеку, користећи гене предвиђене за циљање оба алгоритма, такође је сугерисао укључивање неуролошки релевантних путева као и путева релевантних за функцију имуног система (Табела 4 и Додатна слика 3).

Табела пуне величине

Табела пуне величине

Дискусија

Подгрупа миРНА гена обогаћених мозгом смештених унутар великог утиснутог кластера на хромозому 14к32 различито су изражени у шизофренији

Анализа пост-мортем експресије миРНА претходно је известила о променама повезаним са шизофренијом и у супериорном темпоралном гирусу и у префронталном кортексу. 24, 47, 58 Иако експресија миРНА обично показује образац експресије који има фазу и ткиво, идентификовали смо неколико миРНА обогаћених мозгом, укључујући миР-134, миР-128 и миР-181б који су такође различито изражени у ПБМЦ код особа са шизофренијом . Вероватно је да они представљају неуролошки релевантан потпис који одражава превладавајући неуропсихијатријски фенотип. Смањење миР-134 било је посебно значајно не само због његове улоге у развоју и функцији мозга, 28, 59, 60, већ и као последица његовог положаја у групи различито изражених миРНА на хромозому 14к32.

Велики део миРНА за које је откривено да се различито експримирају у схизофренији кодира се унутар овог великог кластера на хромозому 14к32, који заједно садржи преко 5% познатих хуманих миРНА гена 61, 62, 63 и око 40–50% свих познатих еутралских- специфична миРНА. 64 Значајно је да је овај локус на 14к32, познат као ДЛК1-ДИО3 регион, утиснут тако да се придружени кластер миРНА изражава само из матичног хромозома. 64 Код мишева, синтетички регион на хромозому 12 такође се налази унутар утиснутог домена израженог искључиво из мајчиног хромозома. 57 МиРНА су кодирана са два кластера која се налазе у непосредној близини једна од друге, мањи од њих у 14к32.2 садржи 10 миРНА који се налазе унутар ретротранспосонсог гена РТЛ1 (у антисенсу), док је већи кластер такође познат као кластер миР379-410 садржи отприлике 40 миРНА. Иако природа њихове организације код људи није потпуно јасна, неки од миРНА у овом региону могу се прерадити из једног великог поликистрона попут Мирга (гена који садржи миРНА, такође познат као Мег9), што се чини да је случај у миш. Међутим, чини се вероватнијим да је већина миРНА у овом кластеру кодирана тандемским низовима повезаних интроницних низова. 57, 65

Регулација 14к32 миРНА кластера

Пошто је више од 85% миРНА изражених у овој регији показало тренд смањења регулације у схизофренији, разумно је сугерисати да ови молекули могу бити сурегулирани заједничким механизмом повезаним са поремећајем. Ово би се могло односити на бројне уобичајене факторе који утичу на активност транскрипције или обраду миРНА у овом региону. Зашто су преостале миРНА изражене из овог кластера биле неутралне у односу на статус болести, остаје да се утврди, али може бити да гени који кодирају ове молекуле више реагују на разлике у њиховом локалном окружењу за транскрипцију, који превазилазе превладавајући кластер. утицај. Такође могу да прикажу изоловане разлике у њиховом спајању или примарној обради транскрипта или пре-миРНА цепању и сазревању. Такође је могуће да се регулациони утицај повезан са шизофренијом који се види за већину изражених миРНА, протеже изван кластера миРНА да би утицао на кодирање протеина и остале некодирајуће мРНА у региону; међутим, у литератури о шизофренији нема извештаја о томе. Студија МС-а која се шири на геном из наше лабораторије сугерира да гени који кодирају протеине у овом домену (ДЛК1, РТЛ1, ДИО3 и МЕГ3) нису експримирани у лимфоцитима. 66

Студије на мишу указују да експресија миРНА кластерисана на 14к32 код људи може бити посебно осетљива на промене на путу биогенезе миРНА. На пример, показало се да су хетерогени мишеви са хетеророзним нокатним синдромом ДиГеорге синдрома гена 8 (ДГЦР8) значајно смањили ниво експресије зреле миРНА из синтетичке регије на хромозому 12, и у предфронталном кортексу и у хипокампусу. 67 Производ овог гена, један од многих исцрпљених у синдромима микроделеције 22к11, је важна компонента микропроцесорског комплекса који учествује у цепању при-миРНА у језгру. Занимљиво је да су ове миРНА такође биле превише заступљене (∼ 25%) међу миРНА показујући смањивање допаминергичних неурона из стриатума мишева са недостатком Аго2. 68 Велики део миРНА из овог кластера такође садржи примарне и секундарне структурне карактеристике повезане са процесијом која зависи од лепшег / Аго2-слицер-а. 69 Ово укључује превласт за А / У базу на 5 ′ терминалу у зрелој секвенци (80%) и предност за миРНА која се налази на 3п страни прекурсора за косу (∼ 70%). 68, 70 Ово сугерише да је пре-миРНА прерада 69, 71 зависна од А2 , посебно важна за биогенезу миРНА у овом кластеру и може да буде повезана са променама које смо приметили код шизофреније. Друга могућност је да је за промену која је примећена код шизофреније одговоран фактор транскрипције повезан са кластером 14к32 или други регулаторни молекул. Један пример за то је Ца2 + -активирани транскрипциони фактор познат као фактор-појачивач миоцита-2 (МЕФ2), за који се показало да позитивно регулише експресију миРНА у овом кластеру. Такође је показано да 56 изоформи МЕФ2 регулишу развој неурона кроз њихову улогу у подржавању ново диференцираних неурона и формирању синапсе. 72, 73, 74, 75, 76 Такође смо показали да је експресија МЕФ2Д изоформе регулисана у диференцијацији неурона као одговор на смањење експресије миРНА породице миР-17. 77 Нижа експресија МЕФ2 у ПБМЦ потенцијално може допринети смањењу транскрипције овог кластера у шизофренији.

Функција кластера 14К32 миРНА у функцији и развоју мозга

Показано је да кластер миР-379/410 следи сличну фазу и ткивно-специфичан образац експресије као колокализовани кластер Ц / Д сноРНА изведених из једног интроницког транскрипта познатог као мајчински експримирани ген 8 (РНА утиснута и акумулирана у језгру на мишјем хромозому 12). 62 Ово се може открити у читавом мишјем ембриону и постељици у развоју, обогаћено је у мозгу код одраслих мишева 29, 57, 62, 78 и може бити од значаја за развој виших можданих функција код сисара. 79 Неурална функција овог кластера је подржана недавним истраживањима која сугеришу да је координисана експресија ових миРНА, укључујући миР-134 и миР-329, важна за функцију и развој мозга. Неуронска активност у пацова покреће МЕФ2, фактор транскрипције овисан о Ца2 + о неуронској активности (описан горе), да се веже за секвенцу узводно од већег од два кластера и индукује експресију свих пре-миРНА унутар њега. 56 Најмање три члана корегулираног кластера, укључујући миР-329 и миР-134, за које видимо да су измењена у шизофренији, изгледа да регулишу морфологију дендрита хипокампалних неурона. 56 Показано је и да је МиР-134 сузбијао дендритички развој циљајући ЛимК1 28 и да га активира кроз циљање Пумилио2. 56 Занимљиво је да је експресија миР-134 регулисана у хипокампусу и амигдали штакора након акутног стреса, али се смањује током хроничног стреса. 60 Показало се да је предвиђени циљ миР-134, фактор спајања СЦ35, након регулирања стреса регулиран и верује да промовише алтернативно спајање мРНА ацетилхолинестеразе. Стога је могуће да миР-134 и други сродни миРНА из кластера 14к32 функционишу као стрес-зависни регулатори неуротрансмисије и синаптичке пластичности. То је подржано анализом пута циљних гена предвиђених за различито експримирану миРНА у овом кластеру, која је укључивала аксонско вођење, регулацију цитоскелета актина, дугорочну потенцију, дугорочну депресију, интеракцију неуроактивног лиганда и рецептора, жаришну адхезију, неуротропин, циљ сисаваца рапамицин, калцијум, митоген-активирана протеин киназа и ЕрбБ сигналне путеве. Такође је била у складу са претходном анализом пута хуманог кластера 14к32 и синтетског кластера миРНА код миша, обогаћивањем циљних гена који су укључени у неурогенезу (укључујући биолошке процесе у вођењу аксона), ембрионалном развоју и опћенитијим развојним процесима. 79 Друга занимљива тема која се појавила из анализе стазе био је велики број имунолошки релевантних процеса, укључујући ендоцитозу, Фцγ Р-посредовану фагоцитозу, Фцɛ РИ сигнални пут, сигнални пут хемокина, сигнални пут рецептора Т-ћелија, миграцију леукоцита трансендотела и природну ћелију убојице. посредована цитотоксичност. Имајући у виду доказе који указују на везу између ране изложености животињској средини инфекцији / упали и шизофренији, промена експресије миРНА у овом ткиву и њихов утицај на ове путеве могла би имати функционални значај за имуни систем код особа са поремећајем. Експресија миРНА у овом кластеру такође је показала да је високо повезана са ћелијском плурипотенцијом. 80 Ако је овај кластер укључен у регулацију и одржавање понашања матичних ћелија, смањење примећено код шизофреније може имати широке развојне импликације и на имуни и на нервни систем.

Диференцијално изражена миРНА налазе се у утиснутом локусу

Мајчинска специфична експресија овог региона је регулисана центрима за утискивање који су дефинисани интергенизираном герминалном диференцијалом метилираном регионом (ДМР) и МЕГ3-ДМР добијеном после оплодње (приказано на слици 3). 81 Диференцијална експресија миРНА кластерисана у овом утиснутом региону повећава могућност да постоји ефекат родитеља поријекла са шизофренијом који утиче на експресију миРНА из овог кластера, сличан ономе који је примећен код многих других гена, укључујући 5-хидрокситриптамин типа 2А рецептор 82 и ГАБА А рецептор β2. 83 Отисак на региону 14к32 такође је умешан у биполарни поремећај 84, 85 и анксиозност. 86 Иако није примећено полно пристраност у изразу кластера миРНА, специфични детаљи о статусу родитељске болести учесника нису били довољни да би се добио ефекат родитеља порекла.

Многе карактеристике утиснутог локуса на 14к32 паралелно су са генетским пејзажом у 15к11–13, познатом по умијешаности у Прадер-Вилли синдром). Овај неуроразвојни поремећај произилази из моноаллелицне експресије у 15к11-13 као резултат брисања очинске копије отиснуте регије (делПВС), мајчинске једноструке родбине (мат-упд-15), као и од ненормалног утискивања (рецензирао Буитинг 87 ) . Региони 14к32 и 15к11–13 слични су по томе што су обоје развојно регулисани путем импресионирајућег центра, и садрже мајке и мајке који су експримирани гени. Отиснуте области оба локуса такође кодирају Ц / Д сноРНА које функционишу као водичи за епигенетску модификацију других РНА. СноРНА у овим локусима су нетипична по томе што им недостаје комплементарност са суседном РНА. Ови мали некодирајући РНА молекули, искључиви за еутаријане, такође су обогаћени мозак и преписани су у истом правцу, могуће помоћу једне јединице за транскрипцију. 62, 64, 88, 89, 90 У додатном подржавању улоге ових утиснутих локуса у развоју неурона, Леунг ет ал. 90 посматрано развојно регулисана декондензација хроматинских кластера сноРНА на 15к11-13 и 14к32 код постнаталних неурона миша и човека.

Појединци са синдромом Прадер-Вилли такође деле неке фенотипске карактеристике код шизофреније, као што су когнитивни дефицит, проблеми у понашању и, у неким случајевима, аутистични симптоми и психоза. 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 Локус 14к32 такође је умешан у друге поремећаје са оштећеним фенотиповима развоја и понашања. 98 Редовне варијације броја копија код 14к32 и 15к11-13 су такође пријављене код шизофреније. 99, 100, 101, 102 Иако наша анализа броја примерака у овом региону није идентификовала структурне варијанте, ова геномска регија очигледно има потенцијал да пренесе ризик од неуроразвојних поремећаја, укључујући шизофренију.

Закључци

У овом истраживању, испитали смо експресију миРНА-а повезану са шизофренијом и утврдили смо значајну повезаност између миРНА-а сједињених у малом утиснутом домену на 14к32. Иако узрок ове аномалије није познат, она може бити последица измене у регулацији или обради транскрипције. МиРНА кодирана у овом кластеру еволуирала је код еутаријанских сисара и чини се да имају значајну улогу у развоју и функцији мозга. И док је значај њихове смањене регулације у ПБМЦ код шизофреније мање јасан, постоје импликације на функцију лимфоцита које би могле допринети ризику за поремећај. Алтернативно, овај феномен може бити остатак шире промене пост-транскрипционе регулације, што је више важно за неуроразвој. Без обзира на функционални значај, изрази потписа миРНА уочени у ПБМЦ-у могу имати потенцијал да послуже као биомаркери схизофреније и придружених фенотипа.

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)