Иницијално секвенцирање генома и анализа мултиплог мијелома | природа

Иницијално секвенцирање генома и анализа мултиплог мијелома | природа

Anonim

Субјекти

  • Генетика рака
  • Миелома
  • Секвенцирање

Апстрактан

Мултипли мијелом је неизлечиво малигно стање плазма ћелија, а његова патогенеза се слабо разуме. Овде смо извештавали о масовно паралелном секвенционисању 38 туморских генома и њиховом поређењу са подударним нормалним ДНК. Неколико нових и неочекиваних онкогених механизама предложено је по обрасцу соматске мутације у скупу података. Они укључују мутацију гена који су укључени у транслацију протеина (виђени код скоро половине пацијената), гене који су укључени у метилацију хистона и гени који су укључени у згрушавање крви. Поред тога, шире од очекиване улоге НФ-κБ сигнализације указале су мутације у 11 чланова НФ-κБ стазе. Од потенцијалне непосредне клиничке важности, примећене мутације киназне БРАФ примећене су код 4% пацијената, што сугерише процену инхибитора БРАФ у клиничким испитивањима вишеструких мијелома. Ови резултати указују да ће секвенце генома рака великих збирки узорака дати нове увиде о раку које не предвиђају постојеће знање.

Главни

Мултипни мијелом је неизлечиво злостављање зрелих Б-лимфоидних ћелија, а његова патогенеза је само делимично схваћена. Око 40% случајева врши транслокацију хромозомских хромозома што резултира прекомерном експресијом гена (укључујући ЦЦНД1 , ЦЦНД3 , МАФ , МАФБ , ВХСЦ1 (који се такође називају ММСЕТ ) и ФГФР3 ) путем њиховог супротстављања локусу 1 тешког ланца имуноглобулина (ИгХ). Остали случајеви показују хипердиплоидију. Међутим, ове абнормалности вероватно нису довољне за малигну трансформацију, јер се примећују и код премалигног синдрома познатог као моноклонска гамапатија неизвесног значаја. Малигни прогресивни догађаји укључују активирање МИЦ , ФГФР3 , КРАС и НРАС и активирање НФ-κБ путање 1, 2, 3 . У новије време пријављене су и мутације губитка функције у хистон деметилази УТКС (која се такође назива КДМ6А ) 4 .

Моћан начин за разумевање молекуларне основе рака је секвенционирање било целог генома или протеина који кодира протеин, поређење тумора са нормалним код истог пацијента ради идентификације стечених соматских мутација. Недавни извјештаји описали су секвенцирање читавих генома од једног пацијента 5, 6, 7, 8, 9 . Иако су информативне, претпоставили смо да би већи број случајева омогућио идентификацију биолошки релевантних образаца који иначе не би били евидентни.

Пејзаж вишеструких мутација мијелома

Проучавали смо 38 болесника с мултиплим мијеломом (допунска табела 1), изводећи секвенцирање целог генома (ВГС) за 23 пацијента и секвенцирање целог егза (ВЕС; процењивање 164, 687 ексона) за 16 пацијената, при чему је један пацијент анализирао оба приступа (додатне информације) . ВЕС је исплатива стратегија за препознавање мутација које кодирају протеине, али не може открити некодирајуће мутације и преуређења. Идентифицирали смо мутације специфичне за тумор, упоређујући сваки тумор са одговарајућим нормалним, користећи низ алгоритама дизајнираних за откривање точкастих мутација, малих уметања / брисања (индексе) и других реорганизација (допунска слика 1). На основу ВГС-а, учесталост мучних мутација специфичних за тумор износила је 2, 9 на милион база, што одговара отприлике 7, 450 тачака мутације по узорку кроз геном, укључујући просечно 35 мутација које мењају амино-киселину и 21 хромозомско преуређивање које ометају протеин -кодирајуће регије (допунске табеле 2 и 3). Откривено је да је алгоритам за позивање мутација врло прецизан, са стварном позитивном стопом од 95% за тачке мутација (допунски текст, допунске табеле 4 и 5 и допунска слика 2).

Брзина мутације у геному варирала је увелике у зависности од састава базе, при чему су мутације на ЦпГ динуклеотидима настале четвороструко чешће од мутација на А или Т базама (допунска слика 3а). Поред тога, чак и након корекције базног састава, фреквенција мутације у кодирајућим регионима била је нижа од оне која је примећена у интранским и интергеним регионима ( П <1 × 10 −16 ; допунска слика 3б), потенцијално услед негативног селективног притиска против поремећаја мутација кодирање низова. Такође постоји нижа стопа мутације у интроничним регионима у поређењу с интергеним регионима ( П <1 × 10 −16 ), што може одражавати поправку повезану са транскрипцијом, као што је претходно предложено 10, 11 . У складу с овим објашњењем, приметили смо нижу стопу мутације у интронима гена изражених мултиплим мијеломом у поређењу са онима који нису експримирани (слика 1а).

Image

а, стопе Интронске мутације подељене с брзинама експресије гена у мултиплом мијелому. Стопе експресије гена процењене су пропорцијом позива Аффиметрик Пресент (П) у 304 примарна узорка мултиплих мијелома. Траке грешака показују ± 1 стандардно одступање. НС, није значајно. б, Резултати функционалне важности (ФИ) генерисани су за све тачке мутације и подељени су у поделе за незнатне мутације (горњи хистограм; н = 1, 019) и значајне мутације (доња; н = 36). Поређење дистрибуција је путем статистике Колмогоров – Смирнов.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Често мутирани гени

Следећи смо се фокусирали на дистрибуцију соматских, нечујних мутација које кодирају протеин. Проценили смо статистичку значајност упоређујући са позадинском дистрибуцијом мутација (допунске информације). Десет гена показало је статистички значајне стопе мутација које мењају протеин („значајно мутирани гени“) при брзини лажног откривања (ФДР) ≤0, 10 (Табела 1). Да бисмо истражили њихов функционални значај, упоредили смо њихову предвиђену последицу (на основу еволуционог очувања и природе промене аминокиселина) са дистрибуцијом свих кодирајућих мутација. Ова анализа показала је драматично искривљење функционалне важности (ФИ) оцене 12 за десет значајно мутираних гена ( П = 7, 6 × 10 −14 ; Слика 1б), подржавајући њихову биолошку релевантност. Чак и након што су мутације РАС и п53 искључене из анализе, скенирање је остало значајно ( П <0, 01).

Табела пуне величине

Такође смо испитали брзину мутације неименоване / синонимне (НС / С) за значајно мутиране гене. Очекивани омјер НС / С био је 2, 82 ± 0, 15, док је опажени омјер био 39: 0 за значајне гене ( П <0, 0001), што даље јача случај да су ти гени вјероватно покретачи патогенезе мултиплог мијелома и мало је вјероватно да ће једноставно бити мутације путника.

Знатно мутирани гени укључују три раније пријављена мучења у мултиплом мијелому : КРАС и НРАС (10 и 9 случајева, односно (50%), П <1 × 10 −11, к <1 × 10 −6 ) и ТП53 (3 случаја (8%), П = 5.1 × 10 -6, к = 0.019). Занимљиво је да смо идентификовали две тачке мутације (5%, П = 0, 000027, к = 0, 086) у ЦЦНД1 (циклин Д1), који је одавно препознат као мета хромосомске транслокације у мултиплом мијелому, али за које тачне мутације нису примећене. претходно код рака.

Преосталих шест гена за које се раније није знало да су умешани у рак указују на нове аспекте патогенезе мултиплог мијелома.

Обрада РНА и мутације хомеостазе протеина

Упечатљив налаз ове студије било је откриће честих мутација гена који су укључени у прераду РНА, превођење протеина и неразвијени одговор протеина. Такве мутације су примећене код скоро половине пацијената.

ДИС3 (који се такође назива РРП44 ) ген муцирао је мутације код 4 од 38 пацијената (11%, П = 2, 4 × 10 -6, к = 0, 011). ДИС3 кодира високо очувану РНК егонуклеазу која служи као каталитичка компонента комплекса егзозома који учествује у регулисању обраде и обиља свих РНА врста 13, 14 . Четири посматране мутације јављају се у високо очуваним регионима (Сл. 2а) и накупљају се унутар РНБ домена окренутог каталитичком џепу ензима (Сл. 2б). Две врсте доказа показују да ДИС3 мутације резултирају губитком функције. Прво, три од четири тумора са мутацијама показала су губитак хетеророзности брисањем преосталог алела ДИС3 . Друго, две мутације функционално су окарактерисане у квасцу и бактеријама, што резултира губитком ензимске активности што доводи до накупљања њихових циљева РНА 15, 16 . С обзиром да је кључна улога егзосома регулација расположивог базе мРНА доступних за превод 17, ови резултати указују да ДИС3 мутације могу дисрегулирати транслацију протеина као онкогени механизам у мултиплом мијелому.

Image

а, Поравнавање хуманог, квасног и бактеријског РНБ домена ДИС3. Положаји посматраних мутација су назначени у односу на људски низ. Еквиваленти квасца су, С541, В568, Г833 и Р847. б, Једнодимензионалне и тродимензионалне структуре квасца ДИС3, с доменом РНБ обојене у плаву и мутације обојене у црвено. ц, ГСЕА заплет који показује обогаћивање гена рибосомалног протеина међу генима који су у корелацији са експресијом ФАМ46Ц у 414 узорака с мултиплим мијеломом .

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Даљња подршка улози транслационе контроле у ​​патогенези мултиплог мијелома долази од посматрања мутација гена ФАМ46Ц код 5 од 38 (13%) пацијената ( П = 1, 8 × 10 −10, к = 1 × 10 −6 ). Не постоји објављена функционална белешка ФАМ46Ц , а њеном редоследу недостаје очигледна хомологија познатим протеинима. Да бисмо стекли увид у његову ћелијску улогу, испитали смо његов образац експресије гена кроз 414 узорака вишеструког мијелома и упоредили га са експресијом 395 сетова гена изабраних у бази података молекуларних потписа (МСигДБ), користећи ГСЕА алгоритам 18, 19, 20. Експресија ФАМ46Ц је била високо повезана ( к = 0, 034 након корекције више хипотеза; слика 2ц) са експресијом скупа рибосомалних протеина за које се зна да су чврсто корегулирани 21 . Такође је примећена снажна повезаност са факторима еукариотске иницијације и издуживања који су укључени у превођење протеина. Иако је прецизна функција ФАМ46Ц и даље непозната, ова упечатљива корелација даје јаке доказе да је ФАМ46Ц на неки начин функционално повезан са регулацијом превођења. У складу са овом опажањем, недавно је показано да ФАМ46Ц делује као фактор стабилности мРНА (М. Флеминг, рукопис достављен).

Значајно, иако саме по себи нису статистички значајне, пронашли смо мутације у пет других гена који се односе на превођење протеина, стабилност и неразвијене реакције на протеине (допунска табела 6), подупирући улогу транслацијске контроле у ​​мултиплом мијелому. Од посебног интереса, два пацијента су имала мутације у отвореном гену за одговор протеина КСБП1 . Показало се да прекомерна експресија одређеног споја КСБП1 узрокује синдром сличан мултиплом мијелому код мишева, мада није описана никаква улога КСБП1 у патогенези хуманог мултиплог мијелома 22 .

Од повезаног интереса, мутације гена ЛРРК2 примећене су код 3 од 38 пацијената (8%; допунска табела 6). ЛРРК2 кодира серин-треонин киназу која фосфорилира протеин 4-везујући протеин (4ЕБП) фактора иницијације превођења. ЛРРК2 је најпознатији по својој улози у предиспозицији за Паркинсонову болест 23, 24 . Паркинсонова болест и друге неуродегенеративне болести као што је Хунтингтон-ова болест делимично су окарактерисане неодговарајућим непредвиђеним реакцијама на протеин 25 . Хомеостаза протеина може бити посебно важна код мултиплог мијелома због огромне стопе производње имуноглобулина из више ћелија мијелома 26, 27, 28 . Овај налаз је такође клиничког значаја због успеха лека бортезомиб (Велцаде), који инхибира протеасом и који показује изузетну активност у мултиплом мијелому у поређењу са другим типовима тумора 29 .

Заједно, ови резултати показују да су мутације које утичу на превођење протеина и хомеостазу изузетно честе код мултиплог мијелома (најмање 16 од 38 пацијената; 42%), што указује на то да би било потребно истражити додатне терапијске приступе који циљају ове механизме.

Идентичне мутације сугеришу онкогене који добијају функцију

Други начин за препознавање биолошки значајних мутација је тражење понављања идентичних мутација које указују на промене функције функције у онкогенима. Два пацијента су имала идентичну мутацију (К123Р) у ДНК везивном домену интерферонског регулаторног фактора ИРФ4. Занимљиво је да је недавни екран интерференције РНА код мултиплог мијелома показао да је ИРФ4 потребан за преживљавање мултиплог мијелома, у складу са његовом улогом наводног онкогена 30 . Генотипизација ове мутације у 161 додатном узорку вишеструког мијелома идентификовала је још два пацијента са овом мутацијом. ИРФ4 је транскрипцијски регулатор ПРДМ1 (који се такође назива БЛИМП1), а два од 38 секвенционисаних пацијената такође су показала мутације ПРДМ1 . ПРДМ1 је фактор транскрипције који учествује у диференцијацији ћелија плазме, чија се мутација губитка функције појављује код дифузног великог Б-ћелијског лимфома 31, 32, 33, 34, 35 .

Клинички погодне мутације у БРАФ

Неке мутације заслужују пажњу због своје клиничке важности. Један од тридесет осам пацијената подлегао је мутацији БРАФ киназе (Г469А). Иако БРАФ Г469А раније није примећен код мултиплог мијелома, познато је да је ова прецизна мутација активирајућа и онкогена 36 . Генотипирали смо додатних 161 болесника с мултиплим мијеломом за 12 најчешћих мутација БРАФ- а и пронашли мутације код 7 пацијената (4%). Три од њих су била К601Н, а четири су В600Е (најчешћа БРАФ мутација у меланому 37 ). Наш налаз о уобичајеним мутацијама БРАФ у мултиплом мијелому има важне клиничке импликације јер такви пацијенти могу имати користи од лечења инхибиторима БРАФ, од којих неки показују изразиту клиничку активност 38 . Наши резултати такође подржавају запажање да инхибитори који делују низводно од БРАФ (на пример, на МЕК) могу имати активност у мултиплом мијелому 39 .

Мутације генских сетова: НФ-κБ пут

Други приступ за идентификацију биолошки релевантних мутација у мултиплом мијелому је сагледавање не учесталости мутација појединих гена, већ скупа гена.

Прво смо размотрили сетове гена на основу постојећег увида у биологију мултиплог мијелома. На пример, позната је активација НФ-κБ пута у мултиплом мијелому, али основа такве активације је само делимично схваћена 2, 3 . Приметили смо мутације са 10 тачака ( П = 0, 016) и 4 структурална преуређења, који утичу на 11 НФ-κБ путање гена (допунска табела 7): БТРЦ , ЦАРД11 , ЦИЛД , ИКБИП , ИКБКБ , МАП3К1 , МАП3К14 , РИПК4 , ТЛР4 , ТНФРСФ1А и ТРАФ3 . Узето заједно, наши налази знатно проширују механизме помоћу којих се НФ-κБ може активирати у мултиплом мијелому.

Мутације генских сетова: ензими који модификују хистон

Следеће смо тражили обогаћивање мутацијама ензимима који модификују хистон. Ова хипотеза настала је због нашег запажања да је хомеотички транскрипциони фактор ХОКСА9 био изразито изражен у подскупини болесника с мултиплим мијеломом, нарочито онима којима недостају познате транслокације ИгХ (допунска слика, слика 4а). Експресија ХОКСА9 је регулисана првенствено хистон метилтрансферазама (ХМТ), укључујући чланове МЛЛ породице. Осетљива ланчана реакција полимеразе са реверзном транскрипцијом (РТ-ПЦР) анализа показала је да је ХОКСА9 у ствари свеприсутно изражен у мултиплом мијелому, при чему је већина случајева показала биалеричну експресију која је у складу са дисрегулацијом преко ХМТ догађаја уз надолазећу позицију (додатна слика 4б, ц). Сходно томе, тражили смо мутације у генима за које је познато да директно регулишу ХОКСА9 . Пронашли смо значајно обогаћивање ( П = 0, 0024), мутацијама у МЛЛ , МЛЛ2 , МЛЛ3 , УТКС , ВХСЦ1 и ВХСЦ1Л1 .

ХОКСА9 се нормално утишава хроматинским траговима хистона 3 лизина 27 (Х3К27ме3) када се ћелије диференцирају изван стадија 40, 41 хематопоетских матичних ћелија. Овај репресивни знак био је слаб или је изостао на ХОКСА9 локусу у већини мултиплих ћелијских линија мијелома (Сл. 3а). Штавише, постојала је обрнута корелација између нивоа Х3К27ме3 и експресије ХОКСА9 (Сл. 3б), у складу са ХМТ дисфункцијом која је допринела аберантној ХОКСА9 експресији.

Image

а, обогаћивање Х3К27ме3 на ХОКСА9 промотору у ћелијама ЦД34, ћелија ЦД19 и више ћелија мијелома у односу на метилацију Х3К27ме3 на месту БЦ, за које се зна да се хипометилира у свим ћелијама. б, Релативна ХОКСА9 експресија против обогаћивања Х3К27ме3 на ХОКСА9 локусу. ц, ГФП-такмичарски тест у више ћелијских линија мијелома. После лентивирусне инфекције са седам ХОКСА9 схРНА или контролне шРНА циљане луциферазе, ГФП-позитивне ћелије су праћене проточном цитометријом и упоређене са пропорцијом ГФП-позитивних ћелија присутних у популацији 3 дана након инфекције (назначен дан 0). Траке грешака означавају стандардну грешку средње вриједности и представљају најмање три независна експеримента.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Да бисмо успоставили функционални значај експресије ХОКСА9 у ћелијама мултиплог мијелома, оборили смо његову експресију са седам схРНА (допунска слика 5). У 11 од 12 више ћелијских линија мијелома, ћелије исцрпљене ХОКСА9 показале су компетитивни недостатак (Сл. 3ц и Допуна Сл. 6).

Ови експерименти указују на то да аберантна ХОКСА9 експресија, узрокована барем дијелом геномским догађајима повезаним са ХМТ-ом, има улогу у мултиплом мијелому и може представљати нову терапијску мету. Даљњом подршком улози ХОКСА9 као онкогена с мултиплим мијеломом , компаративна геномска хибридизација на бази низа идентификовала је жаришно појачавање ХОКСА локуса код 5% болесника (допунска слика 7).

Откривање нових мутација гена

Следеће смо питали да ли је могуће открити путеве обогаћене за мутације у недостатку претходног знања. Сходно томе, испитали смо 616 гена у бази МСигДБ Цаноницал Патхваис. Један скуп гена врхунског ранга био је од посебног интереса јер се није односио на гене за које се зна да су важни у мултиплом мијелому. Овај генски сет кодира протеине који су укључени у стварање фибриног угрушка у каскади згрушавања крви. Било је 6 мутација, код 5 од 38 пацијената (16%, к = 0.0054), кодирајући 5 протеина (допунска табела 8). РТ – ПЦР анализа потврдила је експресију 4 од 5 фактора коагулације у више ћелијских линија мијелома (допунска слика 8). Каскада коагулације укључује бројне ванћелијске протеазе и њихове супстрате и регулаторе, али није се сумњала у њихову улогу у мултиплом мијелому. Међутим, показало се да тромбин и фибрин делују као митогени у осталим ћелијама типа 42 и да су укључени у метастазе 43 . Ова запажања сугеришу да мутације фактора коагулације треба детаљније истражити код карцинома код људи.

Мутације у некодирајућим регијама

Анализе некодирајућих дијелова генома раније нису забиљежене код рака. Усредсредили смо се на некодирајуће регионе са највећим регулаторним потенцијалом. Дефинисали смо 2, 4 × 10 6 регулаторних потенцијалних региона (допунска слика 9), просечно 280 базних парова (бп). Затим смо третирали ове регионе као да су гени који кодирају протеине, подвргавајући им истој анализи пермутације која се користи за егзоничне регионе.

Идентификовали смо више некодирајућих региона са високим фреквенцијама мутације које су биле подељене у две класе (табела 2 и додатна табела 9). Прва одговара регионима познате соматске хипермутације. Оне имају 1.000 пута већу од очекиване фреквенције мутација, као што се очекује за ћелије после герминалног центра (Додатна табела 9). Ове регије садрже гене који кодирају имуноглобулин и 5 'УТР лимфоидног онкогена, БЦЛ6 , како се извештава 44 . Интересантно је да смо такође раније открили непрепознате мутације у интергеничном региону који је спајао са БЦЛ6 код пет пацијената, што указује да се соматска хипермутација вероватно појављује у регионима који прелазе 5 'УТР и први интрон БЦЛ6 (Табела 2). Да ли такве некодирајуће БЦЛ6 мутације доприносе мултиплој патогенези мијелома остаје да се утврди.

Табела пуне величине

Друга класа састојала се од 18 некодирајућих регија са фреквенцијама мутације које су веће од очекиване случајно ( к <0, 25) (Табела 2 и Додатна Табела 10). Четири од 18 региона спопале су се гени који су такође носили кодирање мутација. Занимљиво је да смо приметили 7 мутација код 5 од 23 пацијента (22%) унутар некодирајућих подручја БЦЛ7А , претпостављеног гена за супресију тумора, откривеног у Б-ћелијском малигнитету Буркитт лимфома 45, а који је такође избрисан или хиперметилиран у кожном Т- ћелијски лимфоми 46, 47 . Функција БЦЛ7А није позната, а ефекат њених некодирајућих мутација у мултиплом мијелому тек треба утврдити.

Наша прелиминарна анализа некодирајућих мутација показује да неезонски делови генома могу представљати претходно неискоришћени извор увида у патогенезу рака.

Дискусија

Анализа гена са мултиплим мијеломом открива да механизми за које се раније сумња да имају улогу у биологији мултиплог мијелома (на пример, НФ-κБ активација и ХМТ дисфункција) могу имати широке улоге захваљујући мутацијама у више чланова ових путова. Поред тога, предлажу се потенцијално нови механизми трансформације, укључујући мутације у РНК егзонуклеусу ДИС3 и друге гене који су укључени у трансформацију протеина и хомеостазу. Да ли су ове мутације јединствене за мултипли мијелом или су заједничке за остале карциноме, остаје да се утврди. Поред тога, примећене су честе мутације у онкогеној кинази БРАФ - налаз који има тренутне клиничке транслационе импликације.

Важно је да већина ових открића није могла да буде извршена секвенцирањем само једног генома с мултиплим мијеломом - сложени обрасци дисрегулације пута захтијевали су анализу више генома. Целог ексоме секвенција открила је знатну већину значајно мутираних гена. Међутим, приметимо да се половина укупних мутација које кодирају протеине догодила хромозомским аберацијама као што су транслокације, од којих већина не би била откривена секвенционисањем самог егзома. Слично томе, пропустиле би се мутације рекурентних тачака у некодирајућим регијама с секвенцирањем усмјереним само на кодирање егзона.

Овде описана анализа је прелиминарна. За утврђивање коначног геномског пејзажа болести и одређивање тачних процена учесталости мутације у болести биће потребни додатни мултипли мијеломи. Подаци о секвенци описани овде биће доступни из дбГаП спремишта (//ввв.нцби.нлм.них.гов/гап) и створили смо вишеструки мијеломски геномски портал (//ввв.броадинституте.орг/ммгп) за подршку података анализа и визуализација.

Резиме метода

Информисани пристанак пацијената с мултиплим мијеломом добијен је у складу с Хелсиншком декларацијом. ДНК је екстрахован из аспирата коштане сржи (тумор) и крви (нормално). ВГС библиотеке (уметци од 370–410-бп) и ВЕС библиотеке (уметци од 200–350 бп) конструисани су и секвенционирани на Иллумина ГА-ИИ секвенцеру користећи очитане упарене податке од 101 и 76 бп, респективно. Читања секвенцирања су обрађена помоћу гасовода Фирехосе, идентификујући соматске мутације тачака, индексе и друга структурална хромозомска преуређења. Структурална преуређења која утичу на регионе која кодирају протеине тада су подвргнута ручном прегледу да би се искључили артефакти поравнања. Истинске позитивне стопе мутације процењене су секвенцијалном спектрометријом масених генотипизација насумично одабраних мутација. ХОКСА9 кратке длакаве шишке (СХ) уведене су у више ћелијских линија мијелома коришћењем лентивирусне инфекције стандардним методама.

Комплетан опис материјала и метода налази се у Додатним информацијама.

Приступања

Примарни приступи

Омнибус генетске експресије

  • ГСЕ26760
  • ГСЕ26849
  • ГСЕ26863

Депозити података

Подаци о секвенци похрањени су у складиште дбГаП (//ввв.нцби.нлм.них.гов/гап) под приступним бројем пхс000348.в1.п1. Додатни подаци су достављени у Омнибус генетске експресије (//ввв.нцби.нлм.них.гов/гео) под приступним бројевима ГСЕ26760 (подаци ГЕП-а) и ГСЕ26849 (подаци аЦГХ); оба скупа података су такође комбинована под приступним кодом ГСЕ26863. Такође смо направили портал генома за мноштво мијелома (//ввв.броадинституте.орг/ммгп) како бисмо подржали анализу и визуализацију података.

Додатне информације

ПДФ датотеке

  1. 1.

    Додатне информације

    Датотека садржи допунске слике 1-14 са легендама, допунским методама и додатним табелама 1-16.

Коментари

Подношењем коментара пристајете да се придржавате наших Услова и Смерница заједнице. Ако нађете нешто злоупотребно или то није у складу са нашим условима или смерницама, означите то као непримерено.