Губитак допаминергичних нигростриаталних неурона представља мотивациони и афективни дефицит паркинсонове болести | молекуларна психијатрија

Губитак допаминергичних нигростриаталних неурона представља мотивациони и афективни дефицит паркинсонове болести | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Паркинсонова болест
  • Патогенеза

Апстрактан

Паркинсонова болест (ПД) укључује дегенерацију допаминергичних (ДА) неурона у субстантиа нигра парс цомпацта (СНц) за које се верује да узрокују класичне моторичке симптоме ове болести. Међутим, мотивацијска и афективна оштећења се такође често примећују код пацијената са ПД. Обично се приписују психолошкој реакцији на опште моторичко оштећење и губитку неких неурона у вентрално-тегменталном подручју (ВТА). Иницирали смо селективне лезије ВТА и СНц ДА неурона који нису провоцирали моторички дефицит и показали да билатерални губитак допамина унутар СНц, али не унутар ВТА, индукује мотивацијски дефицит и афективна оштећења која опонашају симптоме пацијената са ПД. Дакле, мотивацијски и афективни дефицит су основно оштећење ПД-а, јер произилазе из губитка главне групе неурона који дегенеришу у овој болести (ДА СНц неурони) и нису зависни од моторичког дефицита.

Увод

Паркинсонову болест (ПД) углавном карактерише прогресивна дегенерација неурона средњег мозга (ДА) дуж каудустралног и латеромедијалног градијента, са израженим губитком неурона у субстантиа нигра парс цомпацта (СНц), 1 који стрши у дорзални стриатум дуж. нигростриатални пут, 2 и скромнији губитак у вентрално тегменталном подручју (ВТА), 1 који пројицира на лимбичка и кортикална подручја дуж мезолимбичке и мезокортикалне стазе, 2 респективно.

Поред класичних моторичких симптома, код пацијената са ПД често се примећује и неколико неуропсихијатријских симптома, попут депресије, анксиозности и мотивацијског дефицита (апатије). 3, 4 Основни патолошки механизми још нису расветљени, али ова мотивациона и афективна оштећења се углавном приписују пацијентовој психолошкој реакцији на дубоки моторички дефицит и повезаном губитку ДА неурона у ВТА. 4, 5 Овај патофизиолошки концепт произилази из дихотомне визије функционалне улоге меснцефалних ДА неурона у којој се моторичка функција приписује нигростриаталном систему, који потиче из СНц, а мотивационе и афективне функције се приписују мезокортиколимбичком систему, пореклом из ВТА 2, 6, 7

Већина података која је коришћена за уземљење ове дихотомне визије импликација ВТА-СНц неурона на симптоме ПД настала је коришћењем лезија ових неурона, који укључују различите степене деструкције граничне зоне ВТА и СНц. Због тога, велике СНц лезије које изазивају дубоке моторичке дефиците такође укључују бочни део ВТА. Супротно томе, ВТА лезије коришћене за приписивање мотивацијских својстава овој структури увек укључују уништавање медијалног дела СНц. 6, 8 Сходно томе, порекло мотивацијских симптома у ПД остаје нерешено, посебно зато што растављање потенцијалних мотивацијских и расположивих промена дефицита од оштећења мотора остаје изазовно питање у животињским моделима ПД. 9

Развили смо модел лезије, заснован на стереотаксичној ињекцији катехоламинергичног неуротоксина 6-хидроксидопамина (6-ОХДА) у прецизна подручја мозга штакора, у којима се дегенерације ДА мезокортиколимбичког и нигростријаталног система могу јасно раздвојити и у којима очуване су моторичке способности животиња. Процењивали смо неколико аспеката понашања и открили да билатерални губитак допамина унутар СНц, али не унутар ВТА, изазива мотивацијски дефицит и афективна оштећења која подсећају на неке неуропсихијатријске симптоме који су примећени код пацијената са ПД.

Резултати

Билатерална парцијална лезија медијалног ВТА или СНц резултира у изразитим, преклапајућим се, комплементарним обрасцима денервације ДА.

Медијалне ВТА (мВТА) и СНц лезије производе два различита, комплементарна, комплементарна облика обрасца билатералне денервације ДА током траума, што је откривено падом тирозин хидроксилазе (ТХ) -имунореактивности (ИР) и стријаталним ДА садржајем (слика 1; Допунска слика С1). МВТА лезије су преференцијално утицале на вентрални део стриатуму, резултирајући смањењем густине ТХ-ИР за 40–60% унутар језгре језгре (НАц). Степен мВТА лезија је стога опонашао губитак инервације ДА који је примећен у вентралној глави нуклеуса каудата у пацијената са ПД. 24 Лезија СНц била је повезана са сличним смањењем густине ТХ-ИР, дуж ростроцаудалног опсега дорзалног стриатума, претежно у његовом бочном делу (∼ 70%).

Билатерални парцијални лезије ДА мВТА или СНц не изазивају локомоторни дефицит

Као што се очекује са таквим делимичним стријаталним денервацијом ДА 25, ни СНц ни мВТА лезије нису ослабиле сензимоторну координацију на убрзању ротародне или спонтане локомоторне активности (слике 2а и б). Штавише, упркос незнатној измени подешавања корака код пацова оштећених СНц ДА (слика 2ц), није опажено оштећење у вези са фино-моторном брзином или амбулантном координацијом у аутоматизованом систему за лабораторијску анализу хода (слика 2д).

Image

Билатерални парцијални 6-хидроксидопамин (6-ОХДА) лезије било медијалног вентралног тегменталног подручја (мВТА) или субстантиа нигра парс цомпацта (СНц) не оштећују локомоцију. ( а, б ) Допаминергичке (ДА) лезије нису утицале да латенција падне из убрзавајућег ротарода ( а ) ( П с> 0, 42, н = 22–28) или хоризонталне амбулантне активности ( б ) током 20-минутног периода на отвореном (без ефекта лезије: Ф с <0, 91, П с> 0, 35 и нема лезије × временске интеракције: Ф с <0, 64, П с> 0, 88, н = 11–18). ( ц ) Двосмерна АНОВА показала је маргинални ефекат СНц лезија ( Ф 1, 144 = 4, 04, П = 0, 05) и лезије × интеракције шапе ( Ф 3, 144 = 2, 54, П = 0, 06) на број корака прилагођавања. Нису пронађени такви ефекти за мВТА лезије ( Ф с <1.91, П с> 0.18), н = 22–28. ( д ) СНц лезије нису утицале на параметре корака анализиране помоћу аутоматизованог система за анализу ходања (нема ефекта лезије: Ф с <2, 37, П с> 0, 14 и нема лезије × интеракције шапе: Ф с <0, 92, П с> 0, 43, н = 12–14).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Билатералне парцијалне лезије ДА СНц, али не мВТА, смањују општу бихевиоралну активност

Недостатак великог моторичког дефицита након делимичне лезије СНц омогућио нам је да проучимо посебно улогу нигростриаталног система ДА у мотивацијским процесима, у одсуству уобичајених потенцијалних пристрасности повезаних са локомоторним променама. Апатија је један од главних немоторичких симптома ПД. 3, 4 Апатија се дефинише као недостатак мотивације или смањење „циљаног понашања“, 26 са глобалним дефицитом у самоиницијацији и одржавању добровољног и наменског понашања, што резултира ниским нивоом активности и губитком заинтересованост за изворе појачања. 27, 28, 29 Занимљиво је да мВТА лезије нису имале значајан утицај на опште конзумне реакције, мерене као унос воде и хране током 24 сата, док су СНц лезије смањиле ово понашање (слике 3а и б) и биле су повезане са споријим дебљање (слика 3ц), понекад повезано са пролазним стањем глади након операције (види Материјали и методе). Као и апатични пацијенти, 26, 27 пацова са ДА лезијама СНц, али не и мВТА, показали су пад социјалне интеракције (слика 3д) који се не може приписати олфакторном дефициту, јер ни привлачност апетитног мириса (кокос, Слика 3е) нити избегавање аверзивног (сирћетне киселине, слика 3ф) мириса су променили ДА лезијама.

Image

Билатералне парцијалне 6-хидроксидопаминске лезије (субстанције нигра парс цомпацта) (СНц), али не и медијално вентрално тегментално подручје (мВТА), смањење конзумираних одговора, повећање телесне тежине и социјална интеракција без утицаја на мирис. ( а, б ) Унос воде ( а ) и хране ( б ) у кућну кавезу мерен је током 24 сата. ( б ) Обје лезије су резултирале губитком тежине након операције, али животиње које су оштећене мВТА опорављене су током 3 недеље након операције, док су животиње са оштећеним СНц-ом наставиле да добијају мање тежине од контролних (ефекти лезије: Ф с> 4.48, П с <0, 05 и значајна лезија × дневна интеракција: Ф с> 5, 16, П с <0, 001). ( д ) СНц лезије су смањиле време проведено у друштвеној интеракцији са конгенерима. ( е, ф ) 6-ОХДА лезије нису утицале на привлачност према апетитном (кокос, е ) или избегавање аверзивног (сирћетне киселине, ф ) мириса н = 12-18. * П <0, 05, ** П <0, 01, *** П <0, 001, лажно оперисан и смањен.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Билатералне парцијалне лезије ДА СНц, али не мВТА, посебно нарушавају мотивирано понашање

Овај аспект понашања истражен је даље, у разним неоперантским и оперативним задацима, укључујући преференције места, инструментално реаговање и задатке за писту за храну с окусом хране. Употреба овог приступа омогућила је разликовање ефеката лезије на припремне и конзумирајуће компоненте мотивираног понашања. Конкретно, стицање задатка за писту (прогресивно смањење латенције да бисте достигли и почели јести укусну храну на крају равне уличице) било је слично у свим условима, показујући одсуство дефицита у учењу (слика 4а). Међутим, СНц ДА лезије су смањиле асимптотске перформансе, углавном због већег броја прекида и преокрета руте код СНц-а смањених него код лажних штакора, што је резултирало мањим бројем директних трчања до циља (слика 4а). Ова запажања су у складу са слабијом мотивацијом да се постигне циљ 18 или сукобом приступа / избегавања 30 који се не може приписати дефицитима Павловићевих асоцијативних процеса или ојачавајућим својствима укусне хране, јер ниједна врста лезије није утицала на перформансе у месту за кондиционирање преференција (ЦПП) за исту храну (слика 4б).

Image

Билатерална парцијална 6-хидроксидопаминска (6-ОХДА) лезија супстанције нигра парс цомпацта (СНц), али не из области медијалног вентралног тегмента (мВТА), нарушавају мотивирано понашање. ( а, б ) СНц (интеракција лезије × сесија: Ф 6, 108 = 2, 65, П <0, 02, н = 19–22), али не мВТА (интеракција лезије × сесије: Ф 6, 66 = 0, 84, П = 0, 55, н = 12 –15) лезије су повећале кашњење да би се достигла укусна храна у парадигми писте на асимптотском нивоу ( а ), без инцидената на подешавање места кондиционирања (ЦПП) за исту награду ( б, ефекат условљавања: Ф с> 11.61, П с <0, 001, нема ефекта лезије: Ф с <0, 50, П с> 0, 48 и нема интеракције: Ф с <0, 16, П с> 0, 69, н = 10–17). ( ц, д ) СНц (* П <0, 05), али не мВТА ( П = 0, 41) лезије смањена је оперативна сахароза ( ц, репрезентација средње вредности три последње сесије фиксног односа 1 (први граф) и линеарне регресије између испоруке сахарозе и губитак тирозин хидроксилазе (ТХ) у језгри језгра (НАц) (други граф) и дорзални стриатум (трећи граф) за мВТА и СНц лезије, респективно, н = 6–9), без значајног ефекта о преференцији сахарозе у поступку избора са две боце ( д, П с> 0, 08, н = 12–19). ( е ) СНц, али не мВТА лезије (ефекат лезије: Ф 1, 98 = 14, 1, П <0, 01 и Ф 1, 91 = 0, 01, П = 0, 94, респективно, н = 7–8) смањују самоактивацију боје - светло током оперативног поступка. Линеарна регресија између испоруке светлосне боје и губитка ТХ у НАц и дорзалног стриатума за мВТА и СНц лезије, респективно. ( ф ) Нису пронађени ефекти 6-ОХДА лезија на склоност новом окружењу ( П с> 0.73), н = 6–8. * П <0, 05, ** П <0, 01, лажно оперисан и смањен.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Утицај лезије СНц на припремно понашање додатно је показан драматичним оштећењем инструменталног реаговања на раствор сахарозе код пацова оштећених СНц у поређењу са штакорима који су подлегли мВТА и мВТА (Слика 4ц; Додатне слике С3А и Б), последње чак и тенденција да надмаши контроле, и током стицања и када се радно оптерећење потребно за добијање награде повећало експоненцијално под прогресивним распоредом ојачања, индекс мотивације 31 (допунска слика С3Ц). Смањени одговори понашања код пацова оштећених СНц не могу се приписати поремећају инструменталног учења, јер су сачувани њихови капацитети за разликовање између активне и неактивне (контролне) полуге током задатка (допунска слика С3Б), или смањењу осетљивости мотивационим својствима сахарозе, што показују њихове јасне склоности истом раствору сахарозе у поступку избора са две боце (слика 4д; допунска слика С4А). Слични резултати су добијени са сахарином, безкалоричним заслађивачем (допунска слика С4Б), искључујући ефекат потенцијалних метаболичких конфузних фактора. У овом тесту, оштећене животиње су такође могле да разликују две концентрације сахарина и да преусмере своју предност према концентрацији која даје највећу награду (додатна слика С4Ц). Дакле, лошије перформансе оперативних животиња са оштећеним СНц-ом нису резултат недостатка учења или промене награде или хедонске обраде. Уместо тога, они одражавају дубоко смањење мотивације за рад на добијању награде.

Овај дефицит у мотивацијском припремном реаговању такође утиче на тражење новитета, операционализовано набавком инструменталног кондиционирања појачаног само условним представљањем „романа“ индикатора светлости. 32 Као што је приказано на слици 4е, ова светлост делује као јак позитивни појачивач и у лажним групама и у пацовима оштећеним мВТА, али не и у животињама оштећеним СНц. Овај резултат је од посебног интереса јер ни мВТА ни СНц лезије нису умањиле склоност новом окружењу у неинструменталној процедури преференције новитета (Слика 4ф), на тај начин сугерирајући да интересовање за новитет није утицало. Поново је примећен снажни мотивацијски дефицит посебно код животиња са СНц ДА лезијама, када је било потребно инструментално припремно деловање.

Ове разлике између субјеката специфичне за штакоре оштећене у СНц додатно су поткријепљене димензионалним анализама. Дакле, док линеарне регресијске анализе нису дале значајне корелације на писти (подаци нису приказани), утврђене су снажне негативне корелације између оператерских перформанси у сахарози (слика 4ц) и поступка само-администрације са светлом (слика 4е) и губитка ТХ-ИР у дорзалном стриатуму за СНц групу. Занимљиво је да ове корелације нису утврђене унутар НАц-а за ВТА групу. Ови подаци стога јачају импликацију нигростриаталног ДА у мотивираном понашању.

Билатералне парцијалне ДА лезије СНц, али не мВТА, изазивају депресивно и анксиозно понашање

Чини се да овај генерализовани недостатак мотивације представља валидност с обзиром на патофизиологију ПД-а, коју често прате поремећаји расположења повезани са денервацијом ДА, укључујући депресију и анксиозност. 3, 4, 5 У складу са запажањима код људи, пацови оштећени СНц такође су показали депресивно понашање, што је откривено повећањем времена које су провели непокретни у тесту принудног пливања, док такав ефекат није примећен у мВТА- ублажени пацови (слика 5а; допунска слика С5А). Слично томе, понашања везана уз анксиозност, која се одражавају на смањену латенцију за улазак у тамну страну светло / тамног апарата (слика 5б; допунска слика С5Б) и смањеним временом проведеним у отвореним рукама на повишеном плус-лавиринту (слика 5ц ; Додатна слика С5Ц), виђене су у СНц-, али не и у животињама оштећеним мВТА. Стога су само СНц ДА лезије утицале на понашање повезано са расположењем.

Image

Билатерална парцијална 6-хидроксидопаминска (6-ОХДА) лезија супстанције нигра парс цомпацта (СНц), али не и медијална вентрална тегментална област (мВТА), изазива широк спектар афективних оштећења. ( а - ц ) Штакори оштећени СНц показали су повећану непокретност у тесту принудног пливања (а) ефекат лезије: ( Ф 1, 47 = 4, 71, П <0, 05), нема ефекта места: ( Ф 1, 47 <1 ) и значајна интеракција између оба фактора: ( Ф 1, 47 = 4, 15, П <0, 05, н = 12–19) и понашања налик анксиозности, што се одражава смањењем кашњења за улазак у црни одељак у тест избегавања светло / тамно ( б ) ефекат лезије: ( Ф 1, 59 = 4, 73, П <0, 05), нема учинка места: ( Ф 1, 59 <1) и нема значајне интеракције: ( Ф 1, 59 = 2, 07, П = 0, 15, н = 12–19) и у времену проведеном у отвореним краковима повишеног плус-лавиринта ( ц ) маргинални ефекат лезије: ( Ф 1, 71 = 3, 79, П = 0, 06), нема ефекта локације: ( Ф 1, 71 = 0, 06, П = 0, 80), али значајна интеракција између оба фактора: ( Ф 1, 71 = 4, 37, П <0, 05, н = 15–22). Нису пронађене значајније линеарне регресије у тесту принудног пливања ( а ) и повишеном плус-лавиринту ( ц ), док је пронађена значајна негативна корелација између кашњења за улазак у мрачну комору у тесту избегавања светлости / мрака и губитка тирозин хидроксилазе (ТХ) у дорзалном стриатуму ( б ). ** П <0, 01, лажно оперисан и смањен.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

За ова понашања повезана са афектима, пронађена је значајна негативна корелација између кашњења уласка у мрачну комору током теста избегавања светлости / мрака и губитка ТХ-ИР-а унутар дорзалног стриатума (слика 5б), што сугерише да је уочено повећање у анксиозност је повезана са степеном исцрпљености допамина стрија. Међутим, нису пронађене сличне корелације у повишеном плус-лавиринту и тесту принудног пливања (слике 5а и ц).

Реверзија дефицита у понашању као резултат нигростриаталне денервације ДА од стране фармаколошких ДА лекова

Да бисмо даље истражили улогу ДА и потврдили свој експериментални приступ, тестирали смо да ли субхронично давање фармаколошких ДА средстава класично коришћених у ПД може преокренути нека поремећаја у понашању изазвана лезијама СНц. Понашање налик депресивности и анксиозности приказано код пацова оштећених СНц, преокренуло је агонист ропинирола Д2 / Д3 и Л -допа (слике 6а и б; допунске слике С6А и Б). Показано је да су оба фармаколошка ДА средства благотворна дејства на апатичке симптоме и расположење код ПД. 3, 29 Ови налази пружају занимљиву предиктивну валидност овог модела у смислу узрочне импликације ДА. Поред тога, ропинирол је јасно побољшао мотивисано понашање пацова оштећених СНц, у поступку оперативне само-администрације сахарозе (Слика 6ц; Додатне слике С6Ц и Д). Селективни инхибитор поновне похране серотонина, циталопрам, није имао утицаја на мотивисано и депресивно понашање у спуштеним животињама (слике 6а и ц; допунска слика С6), у складу са селективном улогом за ДА, мада је ефекат овог лека на понашања слична анксиозности ( Слика 6б) сугерише могућу интеракцију са серотонинергичким системом.

Image

Утицај Л -допа, ропинирола и циталопрама на промене у понашању изазване лезијом супстанције субстантиа нигра парс цомпацта (СНц). Ефекти хроничне интраперитонеалне примене Л -допе (12, 5 мг кг -1 ), ропинирола (1 мг кг -1 ) или циталопрама (10 мг кг -1 ) процењени у тесту принудног пливања ( а ), повишен плус-лавиринт ( б ) у поступку самокопирања оперативне сахарозе ( ц ). Пронађене су значајне интеракције лечења × лечења за ( а ) и ( б ) ( Ф с> 2, 94, П с <0, 05), али не и за ( ц ) (значајан ефекат лезије: Ф 1, 63 = 16, 53, П <0, 001, али нема интеракције: Ф 3, 63 = 0, 78, П = 0, 51). н = 6–11. * П <0, 05, ** П <0, 01, *** П <0, 001, лажно оперисан и смањен. ИР, имунореактивност.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Дискусија

Ова студија пружа нове увиде у патофизиолошке механизме који су у основи неуропсихијатријских симптома ПД. Заиста, наши подаци јасно показују да селективне билатералне и парцијалне лезије СНц, али не и мВТА, изазивају дубок дефицит у мотивисаном понашању и с тим повезане афективне промене. Ове дефиците у понашању селективно је преокренуо Л -допа и директном активацијом Д2 / Д3 рецептора ропиниролом, потврђујући критичну улогу коју ДА има.

Проучавање моторичких функција ДА нигростриаталног система и даље је остало критично питање, због потенцијалног утицаја дефицита мотора на понашање у понашању животиња и потешкоћа у специфичном циљању овог пута. На пример, велике лезије ДА нигростриаталног система и генетски индукована потпуна исцрпљеност ДА доводе до такозваног "бочног хипоталамичког синдрома", који је карактерисан драматичним афагичним и адипским стањем, 6, 33, 34, фенотипом на неки начин сличан оном смањење потрошних одговора које смо приметили код животиња које су оштећене СНц. Међутим, није било јасно да ли су ова оштећења резултат чистог мотивацијског дефицита или јаке акинезије изазване лезијом и да ли су специфична за нигростриатални систем. Слично томе, претходне студије које су покушавале да моделирају когнитивне дисфункције и неуропсихијатријске симптоме код ПД са једностраним или билатералним 6-ОХДА лезијама код пацова или мајмуна оштећених МПТП ретко су биле у стању да заобиђу могуће факторе који ометају моторику и нису систематски циљале да циљају ДА нигростриатални систем селективно. 9, 35, 36 У овој студији, коришћењем делимичне и билатералне денервације ДА, успели смо да одвојимо немоторику од моторичке функције, приступ који је даље потврђен недостатком специфичног односа између појединаца који не представљају или благи моторички дефицит и њихове понашања (подаци нису приказани). Према томе, недостатак ефекта 6-ОХДА лезија на неколико аспеката сензимоторног и амбулантног понашања указује на то да моторичке промене не могу да објасне јак фенотип повезан са делимичном денервацијом нигростриаталног система, што је доказано у овој студији.

Ови резултати стога јасно показују да селективне билатералне лезије СНц, али не и мВТА, изазивају дубок дефицит у мотивисаном и афективном понашању. Иако недостатак чврсте корелације између афеката повезаних дефицита и оштећења дорзалног стриатум ДА указује на потенцијалну улогу екстрастријалних региона које примају уносе ДА из СНц као што су амигдала или орбитофронтални кортекс 2 у таквим понашањима, јасна корелација Између дефицита у операцијским перформансама и степена губитка ТХ у дорзалном стриатуму, једнострано наглашава доминантну улогу ДА нигростриаталног система у специфичним мотивацијским процесима. Овај резултат је посебно упечатљив јер насупрот томе, делимична ДА лезија мВТА, подручја за које се зна да је укључено у процесе појачања и мотивације, 6, 37, 38, 39, није модификовало ниједно овде моторичко не-моторичко понашање. Занимљиво је да на осетљивост на награђивање и на Павловићеве процесе, који зависе од ДА мезокортиколимбијског система, 37, 39 није утицала лезија, која изгледа да на специфичан начин мења припремни аспект инструменталних одговора. У складу са овим налазима, СНц је смештен на интерфејсу између неуробиолошких система који се налазе у основи циљно усмерене и навике контроле понашања, 37, 40, 41 где ДА неурони кодирају кључне мотивацијске и награде повезане сигнале. 38 Настала лезија ће вероватно снажно ометати ланац процеса који повећавају мотивацију и подстичу акције за одређени циљ.

Фенотип понашања изазван лекцијом СНц ДА такође подсећа на апатију и сродне неуропсихијатријске симптоме примећене код пацијената са ПД, 4, 5 сугеришући да ДА нигростриатални систем има примарну улогу у немоторичком дефициту ПД. Претпоставља се да апатија код ПД може бити резултат кортикостриаталне дисфункције повезане са губитком нигростриаталног ДА тонуса. 27 Надаље, недавна студија која је користила имплицитни подстицајни задатак 28 извијестила је о повезаности апатије код пацијената са ПД и не-ПД с промјенама у мотивацијским процесима који су обично одговорни за превођење очекиване награде у труд и дјеловање, без промјене перцепције вриједности награде. . Ови налази су стога упечатљиво слични мотивацијском дефициту примећеном у нашем експерименталном моделу и његовом основном неуробиолошком супстрату.

Нежељени фенотип изазван лезијом СНц пребачен је, бар делимично, фармаколошким ДА средствима за која је познато да имају позитивне ефекте на апатичке симптоме и расположење код ПД. 3, 29 Док су и Л -допа и ропинирол потпуно преокренули понашања повезана са депресијом и анксиозношћу, само је ропинирол значајно побољшао мотивисано понашање код ослабљених животиња. Ово може одражавати разлике у фармаколошким својствима два лека ДА, при чему Л -допа делује пресинаптички на денервирани систем и ропинирол има јачи ефекат директном активацијом постсинаптичких рецептора, укључујући, нарочито, Д3 рецептор, моћан регулатор расположења и мотивисаног понашања. 42 Заиста, сугерисано је да Д2 / Д3 агонисти, попут ропинирола, могу бити ефикаснији од осталих ДА агенаса за лечење апатије, због њиховог високог афинитета према Д2 и Д3 рецепторима. 3, 29 Супротно томе, селективни инхибитор поновне похране серотонина циталопрам није имао благотворан утицај на мотивисано и депресивно понашање, у складу са неколико клиничких опажања која сугеришу да су селективни инхибитори поновне похране серотонина много мање ефикасни од ДА агониста за смањење депресивних симптома у ПД 43, 44. па чак може имати штетан утицај на апатију. 45 Ови подаци јачају валидност нашег експерименталног приступа у вези са неуропсихијатријским симптомима повезаним са ПД и критичном улогом ДА.

Утицај циталопрама на понашања везана уз анксиозност указује, међутим, на могућу импликацију серотонинергичког система. Електрофизиолошке и неурохемијске студије су пријавиле снажну интеракцију између ДА и серотонинергичких система, са истакнутом модулацијом активности неурона средњег мозга ДА од стране језгра рапхе. 46 Штавише, сложене интеракције између серотонинергичког и ДА система пријављене су у ПД 47 и у сродним моделима животиња. 48 Такве интеракције могу да објасне сложени утицај серотонина на дисфункцију ДА који је истакнут овим подацима.

Закључно, ова студија истиче критичну улогу у мотивацији за СНц који је претходно у великој мери запостављен и приписан мезоакумбалном путу ДА. 2, 40 Ови подаци такође показују да су мотивацијски и афективни дефицит основно оштећење ПД-а, независно од моторичког дефицита и проистекло из губитка главне неуронске групе за коју се зна да дегенерира у овој болести (ДА СНц неурони). Овај нови увид у патофизиолошке механизме расположења и мотивационе дисфункције у ПД олакшат ће осмишљавање нових третмана кроз уравнотежнији приступ узимајући у обзир читав спектар дефицита уочених код ове болести мозга.

Додатне информације

Датотеке слика

  1. 1.

    Допунска слика С1

  2. 2

    Допунска слика С2

  3. 3.

    Допунска слика С3

  4. 4.

    Допунска слика С4

  5. 5.

    Допунска слика С5

  6. 6

    Допунска слика С6

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)