Механичко моделирање динамичких мри података предвиђа да хетерогеност тумора смањује терапијски одговор | британски часопис о раку

Механичко моделирање динамичких мри података предвиђа да хетерогеност тумора смањује терапијски одговор | британски часопис о раку

Anonim

Субјекти

  • Магнетна резонанца
  • Математика и рачунање
  • Прогноза
  • Хетерогеност тумора

Овај чланак је ажуриран

Апстрактан

Позадина:

Динамичко снимање магнетном резонанцом са појачаним контрастом (ДЦЕ-МРИ) садржи кључне информације о хетерогености тумора и транспортним ограничењима која смањују ефикасност лека. Математичко моделирање испоруке лекова и ћелијске реакције засновано на недовољно искоришћеним подацима ДЦЕ-МРИ има јединствен потенцијал да предвиди терапијску реакцију за поједине пацијенте.

Методе:

Да бисмо интерпретирали ДЦЕ-МРИ податке, креирали смо моделни оквир који делује током вишеструких скала и дужине и укључује унутарћелијски метаболизам, дифузију хранљивих материја и лекова, транс-васкуларну пропусност и ангиогенезу. Рачунална методологија коришћена је за анализу ДЦЕ-МР слика прикупљених од осам пацијената оболелих од карцинома дојке у Медицинском центру Баистате у Спрингфиелду, МА.

Резултати:

Компјутерске симулације показале су да је транс-васкуларни транспорт у корелацији са агресивношћу тумора, јер су повећани раст и пропусност судова дали више хранљивих састојака за ћелијску пролиферацију. Симулације модела такође показују да густина посуда минимално утиче на раст ткива и одговор на лекове, а доступност хранљивих материја подстиче раст. Коначно, симулације показују да је повећана хетерогеност транспорта повезана с повећаним растом тумора и лошим реакцијама на лијек.

Закључак:

Математичко моделирање засновано на ДЦЕ-МРИ има потенцијал да помогне одлукама о лечењу и побољша целокупну негу рака. Овај модел је критични први корак у стварању свеобухватне и предиктивне методе рачунања.

Главни

Способност предвиђања реакције пацијента на хемотерапеутски третман неопходна је за идентификацију исправних терапијских режима и дозирања (Лоннинг, 2007; Захра ет ал, 2007). На пример, код рака дојке, ефикасност неоадјувантне хемотерапије драматично варира код пацијената (Цхутхаписитх ет ал, 2006). Утврђивањем пацијената који ће одговорити на терапију спречило би се непотребно лечење и умањило одгађање по живот до операције. Два примарна фактора који смањују ефикасност хемотерапеутика су ограничена испорука и смањена ћелијска реактивност, која су повезана са хетерогеношћу тумора (Јаин, 1998; Минцхинтон и Танноцк, 2006). Ненормална и неадекватна васкулатура у комбинацији са дифузијским ограничењем резултира смањеном доступношћу хранљивих састојака, на пример глукозе и кисеоника (Јаин, 1988; Ваупел ет ал, 1989). Ћелије смјештене далеко од васкулатуре не пролазе кроз ћелијски циклус, постају мирне и мање су подложне цитотоксичним лијековима (Гарднер, 2000; Ким и Танноцк, 2005). Ефикасност хемотерапијских лекова је даље смањена неадекватном испоруком и ограниченом дифузијом кроз различите микро-животне средине (Јаин, 1999; Танноцк ет ал, 2002; Минцхинтон и Танноцк, 2006).

Информације потребне за квантификацију терапијске резистенције могу се добити помоћу динамичког снимања магнетном резонанцом (ДЦЕ-МРИ), које мери доступност малих молекула различитим регионима тумора (Тофтс, 1997; Туретсцхек и др., 2004; Фенг ет ал, 2008 ). У ДЦЕ-МРИ заснованој на гадопентетској киселини (Гд-ДТПА), ив се убризгава контрастно средство и повећава се сигнал у зависности од локације и времена. Након ињекције, Гд-ДТПА испуњава васкуларни простор, дифундира у околно ткиво и на крају се испере. Густоћа и пропусност васкуларне супстанце израчунавају се из локалних временских профила користећи моделе са више одељења (Тофтс и Кермоде, 1991; Тофтс, 1997; Харрер ет ал, 2004). ДЦЕ-МРИ има потенцијал да буде моћан алат за предвиђање терапијске реактивности (Соренсен, 2006), јер је у заједничкој употреби и лако је доступан (Цхен ет ал, 2006; Ах-Сее ет ал, 2008). У претходним клиничким студијама показало се да мерења ДЦЕ-МРИ корелирају са променом волумена тумора (Мартинцицх ет ал, 2004; Хсианг ет ал, 2007) и реакцијом на неоадјувантну хемотерапију (Падхани и сар., 2006; Лоо ет ал, 2008) . Конкретно, показало се да је параметар трансваскуларног транспорта ( К транс ) у корелацији са терапијском реакцијом (Хаиес и остали, 2002; Ах-Сее ет ал, 2008). Поред тога, претходна испитивања показала су да мерења ДЦЕ-МРИ корелирају са микроваскуларном густином (Хавигхорст ет ал, 1997; Су ет ал, 2003). Такође се сугерише да се ДЦЕ-МРИ може користити за индикацију ефикасности анти-ангиогене терапије (Хилтон, 2006). Промене у К трансу, измерене 1 дан након лечења цедиранибом, анти-ангиогеном терапијом, показале су да предвиђају општи и преживљавање без прогресије (Соренсен ет ал, 2009). Недавно је такође показано да је хетерогеност маскираних коефицијената распадања таласа у ДЦЕ-МР сликама снажан предиктор реактивности на третман зрачењем (Пресцотт ет ал, 2010) и да су параметри МРИ за перфузијску хетерогеност и волумен тумора бољи предиктор рецидиви и смрт тумора него клинички прогностички фактори (Маир ет ал, 2010).

Да би се добила предвиђања за терапијски одговор појединих пацијената, потребно је протумачити просторно зависне транспортне информације из ДЦЕ-МРИ. Математички модели који укључују молекуларни транспорт, раст ћелије и одговор на лекове могу потенцијално да интерпретирају ДЦЕ-МРИ податке и пруже основу за специфичне прогнозе за пацијента. Ранији математички модели предвидјели су стопу раста тумора засновану на механизмима дифузије хранљивих састојака и раста и смрти ћелија (Адам и Маггелакис, 1990; Вард анд Кинг, 1997; Араујо и МцЕлваин, 2004). Модели раста тумора такође су коришћени за проучавање ефеката дифузије лекова на раст тумора (Јацксон и Бирне, 2000; Бертуззи ет ал, 2003). Остали специфичнији математички модели предвиђали су, на пример, ефекте васкуларне нормализације анти-ангиогеним лековима (Јаин ет ал, 2007) и ефекте транспорта паклитаксела на ћелије рака (Кух ет ал, 2000). У претходном раду засновали смо се на овим моделима како бисмо показали како више хранљивих материја утичу на контролу раста и смрти ћелија (Венкатасубраманиан ет ал, 2006) и како транспортна својства диктирају ефикасност терапија за канцер (Венкатасубраманиан ет ал, 2008).

Овде смо описали математички оквир који укључује ДЦЕ-МРИ податке у модел раста тумора да би се предвидио терапијски одговор. Користили смо ову рачунарску методу за тестирање хипотезе да својства локалног транспорта могу предвидјети терапијски одговор. Конкретно, претпостављамо да (1) повећани транс-васкуларни транспорт предвиђа побољшани теоријски одговор, а (2) повећана просторна хетерогеност предвиђа смањени теоријски одговор. Модел одговора на лекове заснован је на нашим претходним моделима тумора који обједињују ћелијски метаболизам, дифузију хранљивих материја и лекова, напредовање ћелијског циклуса, ћелијске ефекте лекова и фармакокинетику лекова (Венкатасубраманиан ет ал, 2006, 2008). Тренутни модел интегрише информације о локалној васкуларној пропустљивости и густини посуда добивених из ДЦЕ-МРИ. Модел делује на вишеструким скалама дужине, укључујући ћелијски ( µм ), васкуларни (100 µм ), вокел (мм) и цео тумор (цм); и више временских скала, укључујући ћелијску дифузију (секунде), инфузију гадолинијума (минута) и одговор на лекове тумора (недеље). Модел је коришћен за анализу ДЦЕ-МР слика и генерисање предвиђања за осам пацијената из Медицинског центра Баистате у Спрингфиелду, МА. Због своје механичке основе верујемо да овај теоријски оквир може бити предиктивно терапијско средство за индивидуализовану терапију.

Резултати

Параметри раста жице и одговора на лекове

Стопе раста и реакције на лекове читавих тумора одређиване су сумирањем понашања појединих туморских пупковина. Одзиви каблова су одређени у целом опсегу посматраних улазних параметара, α и П (слика 2). Симулација кабловског модела са параметрима α = 0, 056 м М дневно и П = 2, 51 цм мин- 1 показује карактеристике које су посматране за све каблове (Слика 2А). Обично су жице расле у одсуству лека и стезале се у присуству лека (Слика 2А). Раст туморске мождине карактерише брза експоненцијална фаза раста ћелија праћена споријом експоненцијалном ангиогеном фазом (Слика 2А). У почетку се кабел састојао од једне посуде окружене танким слојем размножавајућих ћелија. У раним временима ћелије су биле добро неговане и запремина пупковине се повећавала експоненцијално. Како је мрежњача расла, појавила су се ограничења храњивих материја на периферији што је узроковало обуставу раста и смрт ћелија. Хипоксија на периферији изазвала је производњу ангиогених фактора и проузроковала стварање нових каблова.

Image

Резултати симулације тумора и мапе параметара. ( А ) Репрезентативни раст и одговор на лекове из једне симулације тумора са параметрима α = 0, 056 м М дневно и П = 2, 51 цм мин- 1 . За раст је карактеристично почетно повећање радијуса пупчане врпце, праћено периодом повећања броја пупковине због ангиогенезе. Одговор на осам циклуса примене паклитаксела, два пута (стрелице), карактерише почетно скупљање праћено поновним растом након испирања лека. Одговор лека (Δ В ) је дефинисан као релативна разлика између почетне и крајње количине на крају 16 недеља. ( Б ) Мапе параметара од П и α до К транс, ф В, μ Г и Δ В. Јединице К транс и μ Г су мин −1, односно месечно; ф В и ΔВ су бездимензионални. ( Ц ) Параметар се директно пресликава од К транс и ф В до μ Г и Δ В.

Слика пуне величине

Одговор лекова на туморску врпцу процењен је симулацијом примене осам циклуса пакитаксела сваке две недеље (Слика 2А). Овај распоред дизајниран је тако да буде сличан типичном обрасцу примјене неоадјувантне терапије. Сваки третман паклитакселом изазвао је смањење у количини праћен растом након што се лек очистио из крви (слика 2А). Типично је први одзив на лек био највећи и количина пупчане врпце је на крају стабилизована накнадним третманима (слика 2А). Одговор лека је контролисан комбинованим ефектима ефикасности лека, ограничењима транспорта лекова, раст ћелија и ангиогенези. Укупни ефекат 8-недељног циклуса лекова био је окарактерисан разликом између почетног и крајњег волумена, Δ В.

Карте параметара израђене су из симулација модела за интерпретацију транспортних параметара извађених из МРИ (слика 2Б). Мапе су створене између улаза у рачунски модел ( α , П ), транспортних параметара ( К транс, ф В ) и локалних одговора ( μ Г, Δ В ). На крају, створене су директне мапе између директно измерених транспортних параметара ( К транс, ф В ) и локалних одговора ( μ Г, Δ В ) (слика 2Ц), додатно поједностављујући анализу. То је било могуће јер су односи између параметарских парова били један на један. Бели простор на мапама представља режиме у којима су премотавали каблови и математичка решења нису била достижна. Вриједности параметара у овим регијама нису примијећене у клиничким туморима. Неколико очекиваних односа идентификовано је у мапама параметара (слика 2Б). Као што се очекивало, укупни коефицијент транспорта, К транс, порастао је с повећањем пропустљивости пловила, П. Густина посуда, ф В, повећава се с повећањем ангиогене осетљивости, α , и смањује се са повећањем пропусности, П , јер је ангиогена осетљивост смањила величину засићености пупковине и пропусност повећала снабдевање храњивим материјама у периферне ћелије. Брзина раста, μ Г, повећана је са П и α јер су обоје повећали доступност хранљивих састојака.

Симулације реакције на лекове из пупковине, Δ В , створиле су две неочекиване везе. Прво, ф В је имао минималан утицај на Δ В (слика 2Ц). Очекивало се да ће веће снабдевање лековима имати више утицаја на количину пупковине. Мањак одговора сугерише да је повећани поновни раст надокнађивао повећану смрт. Друго, однос између К транс и Δ В био је нелинеалан. И код ниских и високих вредности К транс реакција на лекове била је мања (слика 2Ц, десно). Највећи одговор лека примећен је при умереним вредностима К транс (слика 2Ц, десно).

Анализа целог тумора

Стопе раста тумора и реакције на лекове израчунати су из ДЦЕ-МР слика за осам пацијената у студији (Слике 3 и 4). За сваки тумор, добијено је више одсека пет пута након примене Гд-ДТПА. Слике су обрађене тако да се генеришу профили појачања сигнала за сваки тумор вокел (Слика 3Б). Ови профили су коришћени за процену локалних вредности за брзину транспорта, К транс и фракцију васкуларне запремине, ф В (слика 3А). Сваки посматрани тумор садржавао је вокселе са широком расподјелом вриједности васкулатуре и транспорта. Иако употреба фиксног АИФ-а може довести до систематских грешака (Тофтс и Кермоде, 1991; Буцклеи ет ал, 2004), измерене вредности за К транс и ф В биле су у складу са претходно пријављеним вредностима (Харрер ет ал, 2004). Регије високог транспорта нису нужно биле у корелацији са регионима велике густине пловила, што је такође у складу са претходним резултатима (Гиллиес ет ал, 2002). Границе тумора одређене су сједињењем слика транспорта и густине посуда како је описано у Материјалима и методама. Параметри локалног транспорта (слика 3А) и мапе параметара (слика 2Б и Ц) коришћени су за израчунавање јединствених локалних вредности за α , П , μ Г и ΔВ (слика 3Ц). Резимирајући понашање свих воксела, предвидјели смо стопу раста читавог тумора и укупни одговор на осам циклуса давања лекова (слика 3Д).

Image

Предвиђања целог тумора за раст и одговор на лекове на основу локалних података о ДЦЕ-МРИ. ( А ) Слике локалних К транс и ф В вредности за репрезентативни МРИ одсек пацијента 2. Јединице К транс су мин −1, а ф В је бездимензионално. Вага је 5 мм. ( Б ) Репрезентативни профил интензитета ДЦЕ-МРИ сигнала за један вокел унутар тумора пацијента 2. ( Ц ) Слике локалних П , α , μ Г и Δ В вредности за репрезентативни одсек у ( Б ). Љествице боја су линеарне за П , µ Г и Δ В, а скала дневника за α . Јединице П , α и μ Г су цм мин −1, м М дневно, односно месечно; а Δ В је бездимензијски. Вага је 5 мм. ( Д ) Предвиђања раста тумора и одговора на лекове за пацијента 2 добијени сумирањем понашања свих воксела на свим кришцима који садрже тумор.

Слика пуне величине

Image

Хетерогеност раста и одзив на лекове израчунати су за осам пацијената. ( А, Б ). Репрезентативни кришки који показују локалне вредности µ Г ( А ) и Δ В ( Б ) за осам пацијената распоређених у редоследу повећања. Регије изван идентификованог тумора су потамњене. Линија скале је 5 мм за пацијенте 1–3 и 2 цм за пацијенте 4–8. ( Ц ) Предвиђања брзине раста ( μ Г ) и одговора на лекове (Δ В ) одређени су сумирањем локалних понашања у ( А ) и ( Б ) за све кришке сваког тумора. ( Д ) Предвиђања хомогених тумора са појединачним вредностима К транс и ф В израчунато на основу профила интензитета сигнала у просеку за читаве туморе.

Слика пуне величине

Овај поступак анализе поновљен је за свих осам пацијената у студији (слика 4). Генерално, региони брзог раста такође су имали највећи одговор на лечење лековима (слике 4А и Б). Збирно понашање кроз све вокселе предвиђало је одговор целих тумора (слика 4Ц). Просечне стопе раста и реакције на лекове биле су у распону 0, 06–0, 3 месечно и 8–13% респективно. Када су организовани у циљу повећања величине тумора, ни стопа раста ни одговор на лек нису у корелацији са величином (слике 4Ц и Д).

Да бисмо истражили како је хетерогеност утицала на предвиђене исходе, користили смо просечне профиле појачања сигнала да симулирамо хомогено понашање тумора (Слика 4Д). Просјечно појачавање сигнала подцјењивало је стопу раста и нетачно предвиђали трендове реакције на лијекове. Предвиђене стопе раста хомогених тумора биле су у распону 0, 03–0, 06 месечно, што је било ∼ 20% вредности добијених анализом пуних воксела по вокселу. Код неких тумора хомогена анализа значајно је потценила одговор на лекове (пацијенти 2, 3, 6 и 7), а за друге је знатно прецијенила одговор (пацијенти 4 и 8).

Корелације између параметара и исхода

Од четири улазна параметра ( К транс, ф В, α и П ) транспортни параметар, К транс, имао је најјачу корелацију са предиктивним одговорима ( μ Г и Δ В ; Слика 5). У популацији пацијената, симулације су предвиђале да ће тумори са вишим просечним вредностима К имати значајно веће ( П <0, 05) веће стопе раста и боље реаговање на хемотерапију (Слика 5А). Коефицијенти корелације између К транс и μ Г и Δ В били су 0, 82 и 0, 97. Овај тренд је примећен и на скали воксела; туморске регије са високим вредностима К транс (Слика 5Б) такође су имале високе стопе раста и реакције на лекове (Слика 4А и Б). Глобални ефекат улазних параметара на одговоре даље је квантификован анализом хипотетичких хомогених тумора. Ови хипотетички тумори су имали појединачне вредности К транс и ф В унутар распона вредности измерених у популацији пацијената (слика 5А; допунска слика С1). Коефицијенти одређивања између параметара К транс, П , ф В и α и одговора на лек, Δ В , били су 0, 90, 0, 57, 0, 06 и 0, 04, што указује да је К транс знатно предиктивнији од остала три параметра (види Додатне информације).

Image

К транс и хетерогеност тумора корелирају са предвиђањима брзине раста и реакције на лијек. ( А ) Укупна стопа раста и реакција на лекове су у корелацији са просечним вредностима К транс трансфера у целој популацији пацијената. Нагиби линеарних корелацијских функција били су значајно већи од нуле ( П <0, 05). ( Б ) Репрезентативне одсјечке који приказују локалне вриједности К. Региони изван тумора су потамњени. Линија ваге је 5 мм за пацијенте 1–3 и 2 цм за пацијенте 4–8. ( Ц ) Повећавањем стандардне расподјеле К транс ( σ К ) у хипотетичком хетерогеном тумору повећана је релативна брзина раста ( δ μ Г ) и смањен релативни одговор лијека ( δ ΔВ ). Релативна стопа раста је дефинисана као разлика у расту између хетерогеног тумора и хипотетичког хомогеног тумора са истом просечном вредности К транс . Релативни одговор лека је дефинисан на сличан начин. ( Д ) За осам пацијената, све већа стандардна дистрибуција К транс ( σ К ) је у корелацији са повећаном релативном брзином раста ( δ μ Г ) и смањеним релативним одговором на лекове ( δ ΔВ ; П <0, 05).

Слика пуне величине

Утицај хетерогености на предвиђање реакције на лекове

Хетерогеност је значајно повећала брзину раста тумора и смањила одговор на лекове (слике 5Ц и Д). Пошто је био доминантан параметар, хетерогеност тумора је била окарактерисана стандардном девијацијом К транс, σ К. Релативна стандардна девијација К транс у популацији пацијената кретала се у опсегу од приближно 0, 5 до 1, 5 (допунска слика С1). Да би се анализирао ефекат хетерогености, створен је скуп хипотетичких тумора са константним средњим вредностима К транс и ф В и распоном вредности за стандардну девијацију К транс . У овом хипотетичком скупу, повећањем стандардне девијације К транс повећана је стопа раста и смањен одзив лека (Слика 5Ц). Идентичан образац примећен је у популацији пацијената: повећање стандардне девијације К транс значајно је повећало стопу раста ( П <0, 05) и смањен одговор лека ( П <0, 05; Слика 5Д). Коефицијенти корелације између σ К и δ µ Г и δ ΔВ били су 0, 88, односно −0, 92. Средња вредност К транс и стандардна девијација К транс имали су сличне ефекте на брзину раста, али супротно деловали на одговор лека. Повећање средње и стандардне девијације повећава и стопу раста. Међутим, повећањем средњег побољшаног одговора и повећањем стандардне девијације смањен је одговор.

Дискусија

Овде смо описали предиктивни мулти-скали модел тумора који укључује транспорт лекова, ангиогенезу, фармакокинетику и интраћелијски метаболизам. Развијена је метода за брзо одређивање транспортних параметара од појединачног пацијента ДЦЕ-МРИ стечене у клиничком окружењу. Ангиогенеза је моделирана тако што је проширио Крогх модел који укључује формирање нових крвних судова. Оквир модела увео је нови параметар, α , за описивање осетљивости ћелија и посуда на различите нивое кисеоника и ВЕГФ. Укључивање ове ангиогене осетљивости је последица разлика у густини посуда примећених у туморима. Без његовог укључивања сви каблови тумора би се заситили на истом спољњем радијусу. Оквир модела такође предвиђа бројне карактеристике тумора које се могу тестирати, укључујући локалне концентрације кисеоника и глукозе, брзину пролиферације ћелија и степен некрозе. Ова предвиђања су корисна зато што се могу тестирати (на пример, хистологијом или ПЕТ-ом) и зато што почињу да пружају механичку везу између података о сликању и ефикасности лека.

Пошто математички модел описује опште физиолошке механизме, он има потенцијал да се опћенито уклопи са другим третманима и туморима. Ангиогенеза, унутарћелијски метаболизам и раст ткива су аспекти заједнички за све солидне туморе. Генералисабилити је подржан недавним резултатима који показују да на другом месту, глиобластома, К транс снажно корелира са укупним преживљавањем, а К транс хетерогеност може да разликује пацијенте који се одазивају и не реагују (Соренсен ет ал, 2009). Потпуна валидација опште употребљивости модела захтеват ће даља клиничка испитивања.

Предност К транс

Од параметара који се користе у моделном оквиру за карактеризацију понашања тумора, локална стопа васкуларног транспорта, К транс, имала је највећи утицај на раст тумора и одговор на лек. Симулације су показале да одговори зависе више од К транс него васкуларна густина, ф В (слика 2Ц, лево), васкуларна пропустљивост, П или ангиогена осетљивост, α . Превладавање К транс може се видети и у обрасцу опсега мапа параметара. У мапама од α и П до К транс, μ Г и Δ В (слика 2Б) сличне траке воде од горње леве доле десно. Ови обрасци указују на то да К транс бележи комбиновани ефекат пропусности и ангиогене осетљивости који боље предвиђају μ Г и Δ В него било који параметар.

Физиолошка природа модела омогућила је механичко објашњење тих односа између параметара (слика 6). Веза између раста тумора ( μ Г ) и К транс (слика 2Ц, лево) била је последица сложене зависности К транс од густине посуда, ф В и пропустљивости, П (слика 6А). Каблови са високим вредностима К транс транспортирају више материјала у туморско ткиво због веће густоће посуда (висока ф В ) или веће непропусности (висок П ). У било којој датој К транс вредности, велика густина посуда била је повезана са ниском пропустљивошћу, а ниска густина повезана са високом пропустљивошћу (Слика 6А). Када се преведе у раст тумора, слаба испорука услед ниске густине судова надокнађена је великом пропусношћу, што је резултирало сличном брзином раста као код каблова са великом густином и ниском пропусношћу (слика 2Ц, лево). Међутим, веће вредности К транс представљају каблове и са већом густином и пропусношћу (слика 6А), који су због тога добили више хранљивих састојака и брже расли (слика 2Ц, лево).

Image

Физичке карактеристике туморске врпце предвиђене симулацијом. ( А ) На било којој датој вредности К , пропусност и густина посуда били су обрнуто повезани. Повећање К транс повећавало је и П и ф В. ( Б ) Однос између К транс и Δ В (приказан на ф В = 0, 05) имао је оптималан одговор на лек. ( Ц, Д ) Стопа раста пупчане врпце ( Ц ) и просечна концентрација глукозе у каблу ( Д ) снажно су зависне од К транс . Односи су приказани на ф В = 0, 05.

Слика пуне величине

Однос између К транс и одговора на лекове био је компликованији од раста тумора. Утицај К транс на Δ В био је нелинеалан и показао је максималну вредност за коју је постојао оптималан одговор лека (слика 2Ц, десно и слика 6Б). Овај оптимум је проузрокован интеракцијом два конкурентна фактора опажена у симулацијама пупковине: (1) скупљање у присуству лека и (2) поновни раст након испирања лекова. На ниским вредностима К транс, неколико ћелија се размножава (Слика 6Ц) и нису реаговале на лек. При високим вредностима К транс, скупљање тумора је ограничено јер је смрт ћелија изазвана поновним растом ткива подстакнута обилним хранљивим материјама (слика 6Д).

Хетерогеност

Симулације модела сугеришу да је праћење просечног транспортног понашања недовољно и да је важно квантификовати хетерогеност тумора да би се предвидио одговор лека. Хетерогеност је важна из два разлога. Прво, укључивање само просечне стопе транспорта у наше симулације лоше је предвиђало одговор на лек тумора (Слика 4). Ови резултати симулације сугерирају да је за прецизно предвиђање реакције на лијек потребно одређивање просјечног и стандардног одступања К транс . Друго, средња вредност К транс имала је мешовити ефекат, али варијанца је била двоструко штетна. Тумори са високим просечним вредностима К транс имали су брзе стопе раста, али су повећали реакцију лекова (Слика 5А). Међутим, високо хетерогени тумори су брзо расли и слабо реаговали на терапију (слике 5Ц и Д).

Ове наизглед контрадикторне ефекте узроковали су различити механизми. Хетерогени тумори су имали већу стопу раста јер је више региона било снабдевено хранљивим материјама. Модел је предвидио да ти региони расту више него што је редовно, него региони са номиналним уносом хранљивих материја (Слика 6Ц и Д), и има доминантан утицај на укупну стопу раста тумора. Хетерогени тумори су имали лошу реакцију лека, јер велики део тумора се није размножавао и није био подложан реакцији на лек (слика 6Ц). Повећање смањења количине забележено у регионима са већим концентрацијама лекова је било мало и није надокнадило минималан одговор у великим нереагирајућим регионима.

Закључак

Развили смо оквир модела који интегрише податке о појединим пацијентима у модел раста тумора, који представља интрацелуларни метаболизам, дифузију хранљивих материја и лекова, транс-васкуларну пропусност и ангиогенезу. Колико знамо, ово је први извештај о набавци транспортних параметара од појединачног пацијента ДЦЕ-МРИ и њиховој употреби у предиктивном рачунарском моделу. Симулације с овим моделом сугерисале су да је К транс повезан са агресивношћу тумора јер повећани раст и пропусност посуда дају више храњивих састојака за ћелијску пролиферацију. Симулације су такође сугерирале да је хетерогеност тумора критични параметар за праћење због његове повезаности са повећаним растом тумора и лошим одзивом на лекове. Поред тога, симулације модела произвеле су више хипотеза које се могу тестирати. На пример, симулације сугерисале да (1) густина посуда минимално утиче на раст ткива и одговор на лекове, (2) расположивост хранљивих материја покреће раст ткива и (3) стопе ангиогености варирају у зависности од тумора. Сви резултати сугерирају да ДЦЕ-МР слике садрже критичне информације које могу предвидјети ефикасност терапије и да математичко моделирање има потенцијал за побољшање одлука о лијечењу. Вјерујемо да је овај модел први корак ка стварању свеобухватне рачуналне методе која ће пружити индивидуална терапијска предвиђања на основу података из сликовних података. Континуирани развој ових метода може пружити индивидуализоване прогнозе пацијената и побољшати целокупну негу рака.

Промени историју

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Бритисх Јоурнал оф Цанцер (//ввв.натуре.цом/бјц)