Молекуларна и ћелијска регулација хипоталамичких меланокортинских неурона који контролирају унос хране и метаболизам енергије | молекуларна психијатрија

Молекуларна и ћелијска регулација хипоталамичких меланокортинских неурона који контролирају унос хране и метаболизам енергије | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Метаболизам енергије
  • Понашање храњења
  • Метаболички поремећаји
  • Психијатријски поремећаји

Апстрактан

Мозак прима и интегрише информације о животној средини и метаболизму, претвара ове сигнале у адекватне активности неуронског кола и генерише физиолошка понашања за промоцију енергетске хомеостазе. Одговорни неуронски склопови показују доживотну пластичност и гарантују метаболичко здравље и опстанак. Међутим, ова високо еволуирана организација данас је постала изазов хроничним преоптерећењем хранљивим материјама и смањеном физичком активношћу, што резултира све већим бројем претилих појединаца широм света. Истраживања у последње две деценије имале су за циљ да дешифрују одговорне молекуларне и ћелијске механизме за регулацију хипоталамичких неурона меланокортина, који имају кључну улогу у контроли уноса хране и метаболизму енергије. Овај преглед мапира централне везе меланокортинског система и наглашава његов глобални положај и дивергентни карактер у физиолошким и патолошким метаболичким догађајима. Штавише, недавно су откривени молекуларни и ћелијски процеси у хипоталамичким неуронима и глијалним ћелијама који покрећу морфолошке и физиолошке промене ових ћелија и који регулишу унос хране и метаболизам енергије доведени у фокус. На крају се расправља о потенцијалним функционалним интеракцијама између поремећаја метаболизма и психијатријских болести.

Увод

Одржавање енергетске хомеостазе не само да гарантује опстанак појединог организма, већ и омогућава репродуктивни успех, при чему је крајњи успех наставак читаве врсте. 1 У основи се хомеостаза енергије постиже уравнотежењем уноса хране и потрошње енергије. Како је тражење хране одувек представљало еволутивни притисак, појединци су били приморани да развију одговарајуће стратегије које би гарантовале константно снабдевање енергијом не само када је храна обилна, већ и када је била ограничена или привремено недоступна. Из овог разлога се развило да унос енергије доминира у потрошњи енергије, што има за последицу да се вишак енергије складишти и користи током „лоших времена“. Стога су током еволуције успели и преживели они појединци који су развили неуронске склопове за адекватну контролу енергетског метаболизма пружајући чврст начин понашања „нахранили“. 2

Међутим, у данашњем свету приступ храни више не одражава еволуцијски притисак, јер је уопште доступан с мало физичког напора. Из тог разлога се изазива високо еволуирана регулација енергетског метаболизма јер не може да се носи са хроничним преоптерећењем хранљивим материјама. То на крају резултира све већим бројем претилих појединаца и људи који пате од метаболичког синдрома широм света. Ова евентуална клиничка манифестација не само да подразумева веће стопе дијабетеса типа 2 и кардиоваскуларних болести3, већ такође промовише преваленцију неуролошких и психијатријских болести, јер се метаболички поремећаји често налазе код пацијената са биполарним поремећајем, шизофренијом или депресијом. 4, 5 Дакле, истраживања у последње две деценије су се фокусирала на разумевање молекуларних и ћелијских механизама који стоје иза неуронске контроле метаболизма енергије у целом телу.

Највероватније, све сисарке, укључујући човека, добијају своју енергију у облику хране која садржи угљене хидрате, липиде и протеине као носиоце енергије. После варења, метаболичка горива се транспортују у циљне ћелије, катаболишу се и њихова енергија се трансформише у аденозин трифосфат (АТП) митохондријском оксидативном фосфорилацијом. Овај генерисани АТП неопходан је за анаболичке процесе како би се осигурао раст, диференцијација и опстанак. Метаболичка горива, која нису одмах потребна за анаболичке процесе, даље се биохемијски претварају у дугорочно складиштење у телу, као што су гликоген у јетри и мишићима или триглицериди у депоима масти. Да би се регулисао унос хране и метаболизам енергије на начин који у потпуности задовољава енергетске потребе целог тела, мозак мора стално да контролише све ове физиолошке активности.

Стога мозак мора организовати и оркестрирати понашање и физиолошке процесе, укључујући узбуђење, локомоторну активност, тражење хране, јело, варење, метаболизам глукозе и липида, као и брзину метаболизма. 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 Дакле, не чуди да су готово сва подручја мозга барем секундарно укључена у контролу уноса хране и метаболизма енергије. У складу с тим, функционална контрола се развила у круговима мозга који морају да ангажују многе интегрисане телесне системе. Ипак, истраживање у последњих 20 година открило је и конципирало да мозак садржи такозване неуроне првог реда у специфичним областима за које се сматра да су примарно одговорни за контролу уноса хране и метаболизам енергије. Ове регије мозга су међусобно повезане и чини се да су организоване хијерархијски (Слика 1а). Основна физиолошка функција која стоји иза ових дефинисаних анатомских структура је да континуирано примају информације повезане са метаболизмом и да интегришу ове сигнале у активности неуронског круга који на крају генеришу понашање за одржавање енергетске хомеостазе. Ову организацију надгледа хипоталамички меланокортински систем.

Image

( а ) Схематски средњи сагиттални одсек људског мозга који илуструје неуронске склопове за контролу уноса хране и метаболизам енергије. Хипоталамус садржи различита језгра која су укључена у одржавање енергетске хомеостазе. Лезија латералног хипоталамуса (ЛХ) резултирала је хипофагијом, док лезија медиалних хипоталамичких језгара (АРЦ, аркадно језгро; ДМХ, дорсомедијални хипоталамус; ПВН, паравентрикуларно језгро; ВМХ, вентромедијални хипоталамус) индукује хиперфагију и гојазност. Периферни хуморални фактори и хранљиви храњиви састојци контролирају неуронску активност хипоталамичних неурона. Хипоталамус је повезан са парабрахијалним, серотонергичним рапхеом и разним аутономним језграма мозга. Хипоталамичке и аутономне пројекције мозга на кичмену мождину истовремено контролирају симпатички одлив за регулисање брзине метаболизма. Хипоталамус је повезан са допаминергичким системом средњег мозга како би се премостили хомеостатски и хедонски аспекти уноса хране. Комуникација хипоталамуса и амигдале контролише удружења хране. Оркестрација сложених понашања и физиолошких процеса везаних за контролу уноса хране и потрошње енергије загарантоване су пројекцијама између хипоталамуса и виших регија мозга, као што су хипокампус и кортекс. ГИТ, гастроинтестинални тракт; ВАТ, бело масно ткиво. ( б ) Хипоталамички АРЦ садржи примарне неуроне меланокортин система: анорекигениц про-опиомеланоцортин (ПОМЦ) неуроне и функционалне антагонистичке, орекигенске неуропептиде И (НПИ) / неуро-везане протеине (АгРП), неуроне (ГАБА, γ-аминобутричне); МЦ4Р, рецептор за меланокортин типа 4; МЕ, средња еминенција; 3 В, трећа коморе).

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Аркатено језгро (АРЦ) хипоталамуса садржи специјализоване неуроне који производе ендогене меланокортине и првенствено су одговорни за контролу уноса хране и метаболизам енергије. 11, 12, 13 Про-опиомеланокортин (ПОМЦ) који експримирају неуроне синтетишу и ослобађају анорексични α-меланоцит-стимулишући хормон, који активира рецепторе меланокортина углавном за подстицање ситости и повећање потрошње енергије. Неуропептид И (НПИ) и протеин повезани са агоути (АгРП) коекспримирају НПИ / АгРП неурони ослобађају орекигениц НПИ који делује на НПИ рецепторе и орекиген АгРП, који блокира меланоцортин рецепторе. НПИ / АгРП неурони такође ослобађају γ-аминобутерну киселину (ГАБА), која локално инхибира ПОМЦ неуроне директном синаптичком инервацијом у АРЦ, али такође посредује орексигенске ефекте НПИ / АгРП неурона путем ГАБАергичке пројекције АРЦ-а на друга подручја мозга. 14, 15, 16, 17 Укупна функција НПИ / АгРП неурона је да промовишу унос хране и смање потрошњу енергије. Занимљиво је истаћи да НПИ / АгРП неурони сузбијају ефекте посредоване ПОМЦ неуронима у више тачака деловања, наиме директном локалном ГАБАергичком инхибицијом у АРЦ-у, преко АгРП-посредованог антагонизма на меланокорортним рецепторима и сигнализацијом сигнала посредованим НПИ рецепторима. супротставља се каскадама индукованим рецепторима меланокортизина (слика 1б). Ова једносмерна анатомска поставка могла би објаснити зашто је укупни функционални исход кругова храњења меланокортиком унапређење уноса хране а не ситост. 1 Такође је важно обратити се на идеју да ПОМЦ и НПИ / АгРП неурони показују доживотну пластичност која зависи од метаболичког статуса тела и локално се покреће унутар АРЦ-а динамиком метаболичких хормона, циркулишућих хранљивих материја и синаптичком уносом. 18, 19, 20, 21

Сви ови аспекти биће овде обрађени и сажети. Надаље ћемо нагласити да локална популација глијалних ћелија у АРЦ-у регулише пластичне адаптације меланокортинског система. Штавише, такође ће се разматрати студије о откривању пластичних промена унутарћелијских органела у ПОМЦ и НПИ / АгРП неуронима који рачунају на пластичност која је зависна од метаболичког стања. На крају, разговарамо о потенцијалним функционалним интеракцијама између поремећаја метаболизма и психијатријских болести.

Дивергентни карактер меланокортинског система

У временима позитивног енергетског статуса, ПОМЦ неурони промовишу ситост и повећавају потрошњу енергије углавном помоћу α-меланоцит-стимулишућег хормона посредованог активирања меланокорортина типа 3 и 4 рецептора (МЦ3 / 4Р). 22, 23 Усмерени генетски поремећај МЦ4Р изазвао је тешки гојазни фенотип код мишева, што је повезано са повећаним уносом хране и смањеним трошењем енергије. Мутације у Мц4р гену такође објашњавају тешки рани почетак гојазности код људи. 25 Недавна извештаја указала су на метаболички значај протеина МРАП2 који је помоћни за МЦ4Р, што је довољно за побољшање МЦ4Р сигнализације у неуронима. 26, 27 Губитак функције у МРАП2 изазвао је тешки фенотип гојазних мишева и може такође представљати гојазност код човека. 28 МЦ4Р се налази у централном нервном систему, са највећом густином у хипоталамичким и аутономним регионима мозга и кичмене мождине. 23 Међутим, важно је напоменути да активирање МЦ4Р изазива свеукупне дивергентне ефекте у погледу регулације уноса хране и потрошње енергије. 29 На пример, специфична обнова МЦ4Р сигнализације у неуронима паравентрикуларног језгра и у суб-популацији неурона у амигдали могла би само делимично да спречи гојазност нормализацијом понашања храњења, али не и обнављањем енергетских трошкова код глобалних мишева са недостатком МЦ4Р. . 30 Занимљиво је да је поновна експресија МЦ4Р у аутономним неуронима нормализовала потрошњу енергије и хомеостазу глукозе код глобалних мишева са недостатком МЦ4Р. 31 Штавише, фармаколошка активација МЦ4Р инхибира парасимпатичке преганглионске неуроне у мозгу, али активира симпатичке преганглионске неуроне у кичмени мождини. 32 Специфично брисање МЦ4Р у холинергичким неуронима резултирало је повишеним нивоом инсулина, а селективна поновна експресија МЦ4Р у колинергичким симпатичким преганглионским неуронима је обнављала хипертензију повезану са гојазношћу и ослабио хомеостазу глукозе код мишева са недостатком МЦ4Р. 32

Као и мишеви са недостатком МЦ4Р, и мишеви са недостатком ПОМЦ-а такође развијају тежак гојазни фенотип, који је повезан са повећаним уносом хране и смањеним утрошком енергије. 33 Слично као код мишева са недостатком МЦ4Р, селективна локална обнова ПОМЦ сигнализације у различитом подскупу ПОМЦ неурона никада није резултирала потпуном обновом гојазног фенотипа. 34 Ово опет наглашава дивергентни карактер меланокортинског система и указује на локалну и ћелијску специфичну, засебну регулацију уноса хране и потрошње енергије од стране ПОМЦ неурона.

Међутим, за разлику од животиња са мањком ПОМЦ-а целог тела, мишеви са глобалним генетским поремећајем НПИ и / или АгРП изненађујуће су показали скоро нормалан унос хране и телесну тежину, тврдећи да генетске компензације током ембрионалног развоја могу бити последица недостатка метаболичких метаболизма фенотип у одраслој доби. 35, 36 Слично томе, рана постнатална токсина изазвана аблација НПИ / АгРП неурона само је скромно утицала на унос хране, што сугерише да се постнатални мрежни компензаторни ефекти дешавају и на неуронске функције НПИ / АгРП. 37 У овом случају, мишеви са рецепторима хуманог токсина за дифтерију (ДТР) индуковани Цре-ом су укрштени са АгРП Цре мишевима да би се створили НПИ / АгРП ДТР мишеви, омогућавајући специфичну аблацију после примене ДТ. Насупрот неонаталним ДТ ињекцијама, аблација изазвана отровима НПИ / АгРП неурона код одраслих мишева резултирала је самосталним гладовањем због недостатка вожње да једе. 16 Међутим, примена агониста рецептора ГАБА после аблације одраслих укинула је овај тешки фенотип и открила да ГАБАергичке пројекције из АРЦ НПИ / АгРП неурона до парабрахијалног језгра мозга рачунају за унос хране под контролом НПИ / АгРП, јер ГАБА ослобађање из НПИ / АгРП неурони сузбијају калцитонин ген-експресионирајући пептидне неуроне у парабрахијалном језгру. Потоњи неурони примају ексцитаторне улазе од нуклеусног тракта солитарии и пројектују се у амигдалу како би формирали функционално важан круг за сузбијање апетита као одговор на анорекигенске хормоне црева који потичу из црева, али и као одговор на примену токсина, вероватно да сигнализирају висцерално нестварство. 38, 39 Функционалну релевантност ослобађања ГАБА-посредованог НПИ / АгРП-ом додатно су подржали трансгени мишеви са селективним оборењем везикуларног ГАБА транспортера у НПИ / АгРП неуронима. 40 Ове су животиње мршавије од својих дивљих врста легла. Како су се спонтано минијатурне инхибиторне постинаптичке струје у ПОМЦ ћелијама смањиле под тешким условима код ових мишева, може се сугерисати да ослабљено ослобађање ГАБА из неурона НПИ / АгРП дехидрира ПОМЦ неуроне и доводи до повећаног трошења енергије који објашњава пусто фенотип примећен код ових мишева. . 40 ДРЕАДД (дизајнерски рецептори искључиво активирани дизајнерским лековима) и оптогенетске студије потврдиле су функционални антагонизам ПОМЦ и НПИ / АгРП неурона у контроли храњења. 41, 42, 43 Поред тога, ови приступи су показали да акутна активација НПИ / АгРП неурона не само да индукује унос хране, већ и олакшава мотивацију за храњење и интензитет понашања које тражи храну. 42, 43 Ово илуструје да НПИ / АгРП неурони такође покрећу понашања која у почетку нису била повезана са системом меланокортина. Друга оптогенетска студија открила је да активација НПИ / АгРП неурона специфична за АгРП инхибира локалне ПОМЦ неуроне у АРЦ-у, међутим, без икаквих последица на краткотрајно храњење, што је још једном показало да храњење посредовано НПИ / АгРП неуронима може да се догоди независно од МЦ4Р преко неколико мета. 44

Временски аспект сигнализације НПИ, АгРП и ГАБА анализиран је помоћу ДРЕАДД-а у комбинацији са једним, двоструким или троструким оборењем НПИ, везаним ГАБА транспортором специфичним за АгРП и МЦ4Р. 45 Из ове студије је закључено да су НПИ и ГАБА одговорни за брзи одговор на храњење, док је само АгРП одговоран за одложен и хроничнији одговор на храњење.

Хормонска и храњива зависна контрола неурона ПОМЦ и НПИ / АгРП

Функционални исход активације неурона предвиђа се његовим пресинаптичким уласком. Слиједећи овај концепт, ПОМЦ и НПИ / АгРП неурони не само да одговарају на класичне неуротрансмитере, попут глутамата и ГАБА, већ и на метаболичке хормоне укључујући инзулин, лептин и грелин. 15, 19, 21, 46 Штавише, ПОМЦ и НПИ / АгРП неуронске активности даље су реципрочно регулисане варијацијама у циркулирајућим метаболичким горивима, попут глукозе и слободних масних киселина. 47 Ова запажања су концептуално важна јер указују на физиолошку повратну петљу између централног меланокортичког система и периферних органа.

Централни меланокортински систем не само да ствара метаболичке информације за регулисање потрошње периферне енергије, хомеостазу глукозе и метаболизам липида, већ прима и хуморалне метаболичке информације од периферних органа који акутно регулишу активност централних неурона меланокортина. Физиолошка важност ових повратних информација илустрована је патофизиолошким последицама изгубљене реакције меланокортинских неурона на анорексигене метаболичке хормоне. Отпорност на инзулин и лептин одражавају главне патофизиолошке одреднице у почетку метаболичких поремећаја. На пример, рецептори за инсулин и лептин су експримирани у ПОМЦ и НПИ / АгРП неуронима 48, али одговор ПОМЦ неурона на инзулин преко АТП осетљивих калијумских канала дешава се само код витких, али не и гојазних мишева. 49 Лептин се ослобађа из белог масног ткива и активира ПОМЦ неуроне и преко, и пре и постинаптичких механизама, док смањује брзину пуцања НПИ / АгРП неурона. 19 Лептин апликација деполарише ПОМЦ ћелије и појачава експресију Помц мРНА током поста. Исто је и код мишева са недостатком лептина (об / об). 50 Експерименти на мишевима којима недостају инзулински и лептински рецептори у ПОМЦ неуронима, показали су да су ови рецептори потребни за физиолошку контролу хомеостазе и плодности глукозе. 51 Супротно томе, орекигенски хормон герелин из црева, који се ослобађа током рестрикције калорија и након поста, покренуо је неуронску активност НПИ / АгРП неурона, али је довео до смањивања пуцања ПОМЦ-а, последњих углавном преко пресинаптичких механизама (Слика 2б). 52

Image

( а ) Интрацелуларне каскаде сигнала под утицајем лептина, инсулина и глукозе што доводи до активације неурона про-опиомеланокортина (ПОМЦ) у временима позитивног енергетског статуса (лево). Пост индукује грелин и повећане слободне масне киселине, на крају активирајући неуропептидне И (НПИ / агоути-повезане протеинске (АгРП) неуроне током негативног енергетског статуса (десно; АЦЦ, ацетил-коензим А (ЦоА) карбоксилаза). ( Б ) Дијета са високим удјелом масти (ХФД) -индуктивни упални одговори у АРЦ-у: ангиопатија, активација микроглије, астроглиоза и динамика астрогликалног прекривања хипоталамичких неурона (лево). Метаболичка пластична зависност од стања у АРЦ-у: адаптације крвних судова изазваних постењем у АРЦ крвних судова и организације вентрикуларних танциката. (десно) АМПК, АМП киназа; ЦПТ1, карнитин палмитоил трансфераза 1; МЕ, средња еминенција; РОС, реактивне врсте кисеоника; УЦП2, одвајање протеина-2; 3 В, трећа клијетка.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Као и било који други тип ћелије у тијелу, и неурони морају прилагодити своје ћелијске активности као одговор на доступна метаболичка горива. Конкретно, основни механизми који омогућавају хипоталамичким неуронима да открију расположиву енергију у ванћелијском простору и надгледају сопствене унутарћелијске енергетске ресурсе мерењем односа аденозин монофосфата (АМП) у односу на АТП, углавном се заснивају на функционалној активности АМП киназе ( АМПК). 53 АМПК се активира када се АМП акумулира и покрене унос глукозе и масних киселина како би се изазвали катаболички догађаји за стварање АТП-а, док АМПК смањује анаболичке процесе који троше енергију. 54 Постење индукује хипоталамичку активност АМПК и АМПК јасно показује ћелијске аутономне функције у ПОМЦ и НПИ / АгРП неуронима које посебно истичу њихове одговарајуће различите улоге у регулацији енергетске хомеостазе и осећања хранљивих састојака. 47, 55 У складу с тим, АМПК показује циљане специфичне разлике у различитим подпопулацијама хипоталамичких неурона у АРЦ али и у другим хипоталамичким језграма, као што су вентромедијални хипоталамус и паравентрикуларно језгро. 1

Главна функција ПОМЦ и НПИ / АгРП неурона предвиђа да њихове активности морају бити у корелацији са тренутним метаболичким статусом тела. Активност неурона НПИ / АгРП мора да се повећа како би се подстакла глад и смањио утрошак енергије тачно у време када енергетски ресурси опадају. Стога се мора гарантовати да се НПИ / АгРП неурони адекватно 'напајају'. Како је глукоза, која представља главно метаболичко гориво за анорекигениц ПОМЦ неуроне, мање доступна током негативног енергетског статуса, НПИ / АгРП неурони су еволуирали како би користили слободне масне киселине као извор своје метаболичке енергије јер се ти нивои повећавају током поста. 21, 56

Активирање хранљивих састојака специфичних за ПОМЦ и НПИ / АгРП неуроне одвија се складно уз присуство метаболичких хормона. На пример, паљење ПОМЦ неурона изазвано је лептином посредованим отварањем неспецифичних катионских канала, које је подржано сигнализатором јанус киназе 2 и активатором фосфорилације транскрипције 3. 57 Истовремено, висока активност малонил-коензима А подржава искоришћење глукозе и стварање АТП-а за деполаризацију ПОМЦ неурона активирањем калијевских канала осетљивих на АТП. 57 Међутим, још увек се расправља да ли ове интрацелуларне каскаде делују одвојено или складно с обзиром на више физиолошких функција ПОМЦ неурона, као што су подстицање ситости и регулисање потрошње енергије, хомеостаза глукозе и осетљивост на инзулин. На пример, селективни губитак функције АМПК у ПОМЦ ћелијама није утицао на осетљивост на лептин у ПОМЦ неуронима, што опет погодује горе дискутираном дивергентном карактеру неурона меланокортина.

Када је реч о НПИ / АгРП неуронима, пораст хипоталамичког грелина и нивоа слободне масне киселине постепено потиче интрацелуларне догађаје низводно од грелин рецептора (рецептор секретагога хормона раста 1а) у тим неуронима. 21 Насупрот ПОМЦ неуронима, НПИ / АгРП неурони не користе глукозу и инхибирају их малонил-коензим А. Супротно томе, активирање секретагога хормона раста инактивира малонил-коензим А и тиме дехидрира карнитин палмитоил-трансферазу 1, што омогућава транспорт дуголанчаних масних киселина у митохондрије где се користе путем бета-оксидације. 21 Према томе, реципрочна склоност метаболичким горивима између ПОМЦ и НПИ / АгРП неурона изражена је селективним унутарћелијским сигналним каскадама у овим функционално супротним неуронима. 57

Још увек се не разуме у потпуности како су осећање хранљивих састојака и оксидација супстрата на крају повезани са унутарћелијским процесима који покрећу активност хипоталамичких неурона. Међутим, молекуларна склопка која се може позабавити овом функционалном везом у НПИ / АгРП неуронима укључује одвајање протеина (УЦП) 2 посредоване контроле реактивних врста кисеоника (РОС). За време митохондријског дисања, РОС настаје и представља основни физиолошки фактор хипоталамичке контроле метаболизма глукозе и липида. 21, 57, 58, 59 У неуронима ПОМЦ-а, РОС се накупља током оксидативне фосфорилације глукозе и подстиче активацију ПОМЦ неурона током позитивног енергетског статуса. 58 Хемијска и фармаколошка супресија РОС-а код храњених мишева, као и напуштање РОС-а, које потичу након поста, смањује ПОМЦ активацију. 58 За разлику од ПОМЦ неурона, акумулација РОС у НПИ / АгРП неуронима инхибира њихову активност неурона у нахрањеном стању. 21 Међутим, током поста, АМПК посредована дисхибиција активности карнитин палмитоил трансферазе 1 и индукција бета-оксидације у почетку доводе до краткотрајног повећања нивоа РОС. Овај кратки окидач, упоредо са слободним масним киселинама, доводи до транскрипцијске активације УЦП2. 21 Одвајање митохондријског дисања генерално смањује производњу РОС-а. У НПИ / АгРП неуронима, редукција РОС-а зависна од УЦП2 гарантује непрекидну снабдевање масних киселина за каритин палмитоил трансферазом 1 за митохондријску оксидативну фосфорилацију и стварање АТП. Овај механизам на крају пружа стабилан извор енергије за НПИ / АгРП неуроне у временима негативног енергетског статуса (слика 2а). 21, 57 Чини се да ова ћелијска аутономна контрола неуронске активности НПИ / АгРП подржава пресинаптичку АМПК активацију у глутаматергичним бутонима који инервирају НПИ / АгРП неуроне. 60 Пресинаптички АМПК покреће Ца2 + -зависну синаптичку хистерезу на неуроне НПИ / АгРП, која се може преокренути активацијом ПОМЦ неурона изазваном лептином који генеришу негативну повратну везу зависну од опиоида на пресинаптичке глутаматергичне ботоне који инервирају ћелије НПИ / АгРП.

Метаболичка регулација овисна о станицама хипоталамичних глија

Метаболички хормони и храњиве материје који контролишу активност АРЦ ПОМЦ и НПИ / АгРП неурона доводе се у централни нервни систем крвотоком. Већина АРЦ неурона је иза крвно-мождане баријере са последицом да метаболичким хормонима и хранљивим материјама треба селективан транспорт да би прошли кроз њих. 61 Међутим, друге студије подржавају директан начин осећања хранљивих састојака по подскуповима АРЦ неурона. 62 Макроскопска локализација АРЦ-а и микроскопска ултраструктура указују на то да овај регион има директнији приступ метаболичким информацијама које стижу кроз крвоток у поређењу с другим областима мозга. АРЦ лежи у близини трећег вентрикула, који заузврат садржи цереброспиналну течност. Штавише, АРЦ је у непосредној близини средњег узорка, циркументикуларног органа који је високо васкуларизован микро-посудама које садрже фенестрирани ендотел. 63 Локална баријера крви и цереброспиналне течности, која се састоји од таницита, специјализованог хипоталамичког типа глијалних ћелија и ендотелних ћелија микро-судова у средњем узорку, показује прилагођавања у својој ултраструктури која зависе од метаболичког стања. 64 Пост индукује фенестрацију микро-жила у медиобасалном делу АРЦ-а, док је фенестрација ограничена на средњу еминенцију током храњеног стања. Да би се избегла дифузија крвних молекула у клијетку, танцикитна линија, чврста непропусна баријера заснована на спајању, на вентралној основи трећег вентрикула у нахрањеном стању и продужила ову баријеру до бочно-вентралног дела трећег вентрикула током поста. Овај процес је под контролом експресије танксицитног васкуларног ендотелног фактора раста-А (слика 2б). 65, 66 Таницити такође изражавају транспорт глукозе што указује на њихов допринос централном сензору глукозе. 67 Штавише, танцити, као одговор на метаболичку дијету, стварају неурогену нишу у хипоталамусу, механизам који подразумева да индукује адаптације у метаболизму енергије као одговор на одређене метаболичке сигнале. 68, 69

Храњење глодара храном са високим удјелом масти (ХФД) добро је познат и често коришћен модел за истраживање како хронично преоптерећење хранљивим састојцима доводи до пластичних адаптација меланокортичног система. Глодари на ХФД преједању током прве недеље, али након овог почетног периода калоријски унос се изједначава између ХФД-а и животиња са храном уобичајеном исхраном. 1 Међутим, мишеви на ХФД-у садрже више масти и постају гојазни. Ова претилост која је изазвана дијетом (ДИО) праћена је јаком резистенцијом на лептин, која се преокреће ако се мишеви пребаце на нормалну исхрану. Штавише, мишеви на ХФД-у развијају интолеранцију на глукозу након једне недеље, док ниво инсулина прогресивно расте. Ћелијски догађаји који предвиђају резистенцију на лептин и инзулин нису у потпуности разумљиви. Међутим, што се тиче ХФД-а, дугорочне последице хроничног померања енергетске равнотеже целог тела, што доводи до ослабљеног сигнала лептина и инзулина у неуронима меланокортина, интензивно се проучавају у моделима глодара како би се разумела патофизиологија иза гојазности код људи. Заправо, неравнотеже пресинаптичких и ћелијских аутономних промена ПОМЦ и НПИ / АгРП неурона резултирају пластичним адаптацијама њихове неуронске активности и после тога утичу на низводне циљеве у меланокортин систему. Након дуготрајног ХФД-а код мишева и код људи који пате од дијабетеса типа 2, у АРЦ-у се примећује локална ангиопатија, која је праћена астроглиозом и повећаним бројем активираних микроглија, што обе означава упалне процесе. 71, 72 Ово указује на ослабљену ултраструктуру локалних микро-судова и сугерише да фино подешен приступ ПОМЦ и НПИ / АгРП неурона метаболичким хормонима и хранљивим материјама долази до поремећаја током гојазности.

Таницити, астроцити и микроглија су најрелевантнији типови глијалних ћелија који су укључени у хипоталамичку контролу енергетског метаболизма. Под патофизиолошким условима, глијалне ћелије доприносе секундарним компликацијама повезаним са гојазношћу које индукује ХФД код глодара или дијабетеса типа 2 код људи. 72, 73 Међутим, глиалне ћелије су такође имплициране да активно учествују у променама под физиолошким условима које зависе од метаболичког стања. 74 Астроцити опћенито модулирају развој неурона, преживљавање и функционирање. Првобитно је показано да доприносе пластичним адаптацијама у језграма хипоталамике одговорним за репродукцију, осморегулацију и дојење. 75 У АРЦ-у, реорганизација синаптичких улаза на ПОМЦ и НПИ / АгРП неуроне након примене лептина или грелина укључује астроците, пошто су електронски микрографи илустровали да је број синаптичких улаза у неуроне меланокортина показао обрнуту динамику према астроглиалном покривању сома ћелије ( Слика 2б). 76 Такође, рани метаболички догађаји током ембрионалног развоја, како су процењени упоредним анализама новорођених мишева који су изведени из ДИО или мршавих брана, указују на постнаталне промене у метаболичким круговима, што је праћено променама у астролошким бројевима АРЦ-а и астрогријалном покривености меланокортинских ћелија. 76, 77 Недавно истраживање заправо наглашава важност метаболичких догађаја у раном животном добу, као што је случај код мишева храњење мајчиног ХФД-а током дојења предиспонира потомство за гојазност и ослабљену хомеостазу глукозе. 74 У одраслих мишева и астроглиалних култура, лептин индукује морфолошке и функционалне промене астроцита, на шта указују лептин изазване промене транспортера глукозе и глутамата као и експресија аполипопротеина Е. 77, 78

Микроглије се активирају код феталних примата који нису људи, након мајчинских ХФД. 79 Надаље је показано да сигнали ситости, попут лептина, потичу ослобађање цитокина и душичног оксида из активираних ћелија микроглије, док грелин и НПИ смањују ослобађање проупалних цитокина. 80, 81, 82 Код штакора су рани инфламаторни одговори, попут повећаних проупалних биомаркера и глиозе, селективно примећени у року од 24 сата након излагања ХФД-у у медиобасалном хипоталамусу, али не у другим деловима мозга. 72, 83 То се догађа и пре појаве гојазности, као и пре појаве централних маркера упале. У овим локалним упалним догађајима, откривени су повећани лептински рецептори на астроцитима, праћени повећаним астроглиалним контактима на крвне судове АРЦ-а. 84 Ongoing research is now deciphering how immediate, low-grade inflammatory events, as occurring shortly after HFD feeding, and chronic hypothalamic inflammation, as induced by long-term exposure to HFD, account for the onset of obesity and the development of obesity-associated impairments in metabolic control, for example, central leptin and insulin resistance.

Metabolic plasticity of intracellular organelles in POMC and NPY/AgRP neurons

Leptin is an adipokine and belongs to the cytokine superfamily. Many authors have argued that leptin resistance is the consequence of impaired activation of anorexigenic POMC neurons by elevated leptin levels during obesity. Some authors claimed that the stress and inflammation-related inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta/nuclear factor-kb pathway accounts for the onset of leptin resistance. 73 HFD induces endoplasmic reticulum (ER) stress in POMC cells and may lead to activation of Socs3, a repressor of cytokine signaling events. 85 However, the discrepancy between elevated leptin and reduced POMC activation does not account for impaired synaptic transmission in the melanocortin system of DIO mice. 58 Moreover, in rodent DIO models, several neurobiological correlates of the melanocortin system do not show a clear leptin resistance. However, a positive correlation between circulating leptin levels and ROS levels in POMC neurons could be observed in fasted and ob/ob mice but not in DIO mice. The latter showed substantially elevated leptin levels, but no proportional increase in ROS levels in the POMC neurons. 58 ROS are increased during positive energy status and favors the activation of POMC neurons, while fasting induces a decline in ROS that activates the NPY/AgRP and inactivates the POMC neurons. 57 With regard to the ROS, the number of mitochondria is coincidently regulated in POMC neurons. 58 As ROS and mitochondria did not differ between lean fed and DIO mice, the discrepancy between leptin and ROS in DIO mice was not related to UCP2-mediated uncoupling in the mitochondria of POMC neurons. Strikingly, DIO mice showed a correlation between elevated leptin levels and increased numbers of peroxisomes. 58 Peroxisomes also control intracellular ROS levels and their proliferation is under the control of the nuclear transcription factor PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ). 86 The Ppar- γ transcript was elevated in the hypothalamus of DIO mice. 58 Pharmacological treatment with PPAR-γ agonists increased POMC peroxisome number, reduced ROS and increased DIO, whereas PPAR-γ blockade leads to a reciprocal reduction in DIO. Finally, blockade of PPAR-γ reversed the firing of both NPY/AgRP and POMC neurons in DIO mice to rates resembling those of lean mice. 58 Hypothalamic peroxisome proliferation is initiated by nutrient overload and peroxisomes originate from the ER. Indeed, ER-stress was shown to contribute to DIO-related leptin resistance. 87, 88 Thus, ER-stress-induced proliferation of peroxisomes leads to the downregulation of ROS and accounts for DIO-related metabolic disturbances such as leptin resistance (Figure 3a).

Image

Metabolic state-dependent plastic adaptations of intracellular organelles in arcuate nucleus (ARC) pro-opiomelanocortin (POMC) and neuropeptide Y (NPY)/agouti-related protein (AgRP) neurons. ( a ) High-fat diet (HFD)-induced proliferation of peroxisomes in POMC neurons. ( b ) Different size, shape and number of mitochondria in NPY/AgRP neurons in food deprived, fed and HFD fed mice. ( c ) HFD-induced alterations in ER-mitochondrial contacts in POMC neurons. АТП, аденозин трифосфат; ЕР, ендоплазматски ретикулум; КО, нокаут; PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated receptor-γ; ROS, reactive oxygen species.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Mitochondria provide energy needs to the whole cell and are important for regulating the activity of hypothalamic melanocortin neurons in response to dynamics in metabolic hormones and nutrients. 21 In addition to biochemical adaptations regarding mitochondrial respiration, UCP2-mediated uncoupling and ROS scavenging, morphological changes of mitochondria do exist in melanocortin cells and also contribute to metabolic adaptations. 89 Mitochondria fuse with each other or with the ER. This process is controlled by different enzymes and structural proteins, but mainly includes mitofusin (Mfn) 1 and 2. 90 In NPY/AgRP neurons, food deprivation leads to mitochondria fission, whereas HFD leads to mitochondria fusion. 89 Most strikingly, the genetic knockdown of Mfn1 or 2 in NPY/AgRP neurons leads to less weight gain under a HFD when compared with wild-type littermates. This phenotype was related to less accumulation of fat in the peripheral depots. Mfn1 or 2 knockdown induced disruption of mitochondrial fusion and led to an electrical impairment of the NPY/AgRP cells, as indicated by reduced membrane potentials. Equalizing the intracellular ATP levels in NPY/AgRP neurons, which is deficient in Mfn1 or 2 knockdown mice, rescued the electrical impairment. Positive energy status, as it occurs during HFD feeding, induces fusion of mitochondria in the NPY/AgRP neurons to enable sustained, elevated neuronal activity, which is utilized to maximize the storage of excess energy in fat. Impaired fusion was related with decreased activity and resistance to gain fat during HFD feeding. Thus, not only does the re-assembly of synapses onto the NPY/AgRP neurons reflect an adaptive plastic change in response to dynamic changes in nutrients and metabolic hormones, but also intracellular plastic events occur which prove to be indispensable for NPY/AgRP neurons to guaranty the regulation of whole-body energy balance (Figure 3b). 89

Morphological dynamics in mitochondria also account for proper POMC neuronal function as fewer contacts between ER and mitochondria were observed in these cells under HFD, which was related to HFD-induced downregulation of Mfn2. 91 POMC-specific deletion of Mfn2 induced a severe obese phenotype. Less fusion of mitochondria to the ER induced ER-stress and led to deficient POMC signaling in POMC-specific Mfn2-deficient mice. The impaired processing of POMC during ER-stress was reversed through the use of chaperones (Figure 3c). 91

Taken together, these three reports delivered fresh insights into cell autonomous plastic changes of intracellular organelles within the melanocortin neurons. This reveals a novel neurobiological principle for plasticity-related adaptations of neuronal function and circuit activity. Local intracellular adaptations of organelle's morphology within distinct neuronal sub-populations, as induced by dynamics in metabolic fuels, accentuate an important cellular event to control physiological processes.

Linkage between metabolic and psychiatric disorders

The issues discussed above raise great enthusiasm for future investigations in the field, with the ultimate goal to better understand the onset of complex behaviors as they relate to metabolic principles. Interestingly, recent research further indicates that melanocortin cells such as the NPY/AgRP neurons also control nonfood-associated physiological behaviors 92, 93 and that their impaired function may potentially be linked to the development of cognitive dysfunctions, as observed in patients suffering from anorexia nervosa. 94 Although genetic, epigenetic as well as environmental parameters as potential pathogens for the onset of psychiatric and neurological disorders have been identified, numerous pathophysiological factors that may account for the onset of most psychiatric disorders still remain unknown. 5, 95, 96 Indeed, numerous descriptive studies and statistical analyses of patient data illustrate bidirectional associations and phenotypic overlaps between metabolic and psychiatric diseases. 5

Patients suffering from serious and chronic mental illness frequently display eating habits and behaviors that will promote obesity and potentially cause metabolic syndrome. 97 This is further accompanied by physical inactivity and a lowering of the basal metabolic rate, as observed in depressive and schizophrenic patients. 98, 99 Moreover, untreated patients with psychiatric disorders show disease-specific impaired metabolic parameters, such as decreased leptin and cholesterol in patients suffering from major depressive disorders and higher levels of these substances in schizophrenic patients. 100 Not only depressive symptoms but also stressful life events predict obesity and metabolic syndrome in humans 101, and the prenatal exposure to famine increases the risk of schizophrenia in later life. 102, 103, 104 Moreover, rats undergoing cyclic periods of calorie restriction and re-feeding develop compulsive-like behaviors. 105 Anti-psychotic prescriptions, such as clozapine or olanzapine, not only induce imbalances in metabolic parameters and affect body weight, but also induce altered hypothalamic AMPK activity and central MC4R-, GABA- and cannabinoid receptor-driven neurotransmission. 106, 107, 108 According to the bidirectional character of the association between metabolic and psychiatric disorders, metabolic imbalances such as dysfunctions in insulin signaling and glucose homeostasis are implicated as underlying pathophysiological mechanisms for anorexia and bulimia nervosa, 109 and patients with diabetes exhibit an elevated risk for developing depression. 110, 111

So far, therapeutics targeting the melanocortin system and the central nervous system for the treatment of obesity and diabetes aim to reduce food intake by either curbing appetite or suppressing the craving for food. 112 However, many of these agents have been associated with severe psychiatric side effects, highlighting the need for alternative therapeutic strategies, not only for treatment of metabolic disorders, but potentially also for the better handling of psychiatric diseases.

Завршне напомене

All of the above-discussed findings and observations support the idea that a better understanding of the underlying central physiological and pathological metabolic events in neurons and glial cells will not only provide better insights into the mechanisms triggering obesity and type 2 diabetes, but also may improve our understandings of the cellular and molecular processes leading to the onset and progression of psychiatric and neurological disorders.