Неуробиолошки путеви који повезују ген и окружење: поремећај раног животног стреса | молекуларна психијатрија

Неуробиолошки путеви који повезују ген и окружење: поремећај раног животног стреса | молекуларна психијатрија

Anonim

Рад Гатт и др. 1 је сјајан пример коришћења више нивоа података за разумевање интеракција гена и околине, не само за испитивање феноменологије, већ и њен утицај на структуру и функцију мозга. Аутори истражују интеракцију између раног животног стреса и полтрофизма Вал66Мет-а заснованог на мозгу (БДНФ) на полиморфизму мозга о структури мозга, когницији и феноменологији депресије и анксиозности код неклиничке популације. Овај рад обједињује више линија истраживања потенцијално задовољавајућег модела.

Ова студија је у многочему продужетак ранијег рада Кендлера и Карковског-Шумана 2 који показује важност интеракција гена и околине користећи моделе структуралних једначина. Овај рани рад у близанцима нагласио је важност и опсег таквих интеракција. Поред важности животног стреса и раних догађаја, улога социјалне подршке у развоју депресије приказана је у бројним истраживањима. 3 Сугерисано је, иако није доказано, да социјална подршка може ублажити ефекте стреса на развој депресије. Иако је социјална подршка у почетку замишљена као чисто променљива животне средине, социјална неурознаност је показала како биолошки фактори утичу на друштвено понашање. 4 Лонгитудинална близаначка испитивања показала су да генетске разлике представљају 24–70% одступања у мерама социјалне подршке. 5, 6

Потрага за кључним генима који представљају ризик за депресију била је тешка. Поље је препуно знацајних дивергенција у резултатима за било који ген. Могуће је да ове одступања могу одражавати факторе животне средине који се не узимају у обзир у традиционалним студијама било гена кандидата или у студијама асоцијације на нивоу генома. Класичан пример је функција варијанти гена серотонина као ризик од депресије. Рецептори серотонина и транспортер серотонина су кандидатски гени за афективне поремећаје, укључујући велике депресивне поремећаје (МДД). Они су истражени у бројним студијама удруживања алела где су појединачни резултати били недоследни, па је стога тешко донети дефинитивне закључке. 7 Систематски прегледи помоћу мета-аналитичких техника такође нису показали конзистентност. Међутим, резултати изгледају интригантније када је функција стреса интегрисана. Депресија повезана са раним животним стресом је ублажена генетским факторима, укључујући функционалне варијанте транспортера серотонина (5-ХТТЛПР) како су показали Цаспи ет ал. 8, а касније су потврдили и други. Функционални сликовни радови пружали су додатну хеуристичку валидацију; међутим, било је врло мало покушаја да се развију модели путева који повезују интеракцију гена и околине са функцијом мозга и затим везују психопатологију овог гена.

Прелазећи полиморфизме транспортера серотонина, сугерисано је да други генетски фактори, попут полиморфизма који утичу на БДНФ, могу бити важни у развоју депресије. Постоје конзистентни извештаји о смањеним нивоима БДНФ у серуму у МДД, 9 али студије које проучавају полиморфизам БДНФ Вал66Мет су мешане. Метаанализе нису пронашле везу између овог полиморфизма и МДД, 10, 11 иако тај однос може варирати о полу 11 или старости. 12

Ове разлике између студија могу бити последица немерљиве променљиве животне средине. БДНФ се сусрео с алелом са кратким алелом 5-ХТТЛПР повећава ризик од велике депресије у контексту дјечије невоље. 13 Таилор ет ал. 14 испитао је однос између полиморфизма БДНФ Вал66Мет и мера социјалне подршке код старијих испитаника. Након контроле дијагнозе и нивоа образовања, апел Мет66 био је повезан са нижим нивоима субјективне социјалне подршке и трендом мањег броја друштвених интеракција. Иако нису испитивали како рани животни стрес може утицати на ту везу, то подржава идеју да генетски фактори могу утицати на перцепцију социјалне подршке. Интригантна могућност је да то може бити основа интеракције између социјалне подршке и стреса у развоју депресије.

На БДНФ утиче стрес на начине који могу пружити увид у механизам. БДНФ регулише мезолимбички допамински пут и језгро се активира активирањем рецептора тирозин киназе Б. 15, 16 Овај пут је укључен у препознавање и реаговање на емоционалне подстицаје из окружења. 17 Компоненте пута активирају се позитивним друштвеним акцијама као што су сарадња 18 или током процеса везаности, 19 али и аверзивним социјалним подстицајима. 20, 21 Вјеројатно својим учинком на овај пут, БДНФ има критичну функцију у препознавању пријетећих подстицаја и у развоју социјалне аверзије овисне о искуству. 22 Поред тога, акутни социјални стрес смањује БДНФ експресију у мозгу, 23 иако понављајући социјални стрес или социјална конфронтација могу резултирати појачаном БДНФ експресијом. 24, 25 Појединци који носе апел Мет66 можда су мање способни да одговоре на реакције која се понављају, што заузврат може утицати на перцепцију друштвених интеракција или нагон за тражењем друштвене везаности.

Извештај Гатт и др. 1 на БДНФ на много начина пружа додатну подршку и даје плодоноснији пут ка испитивању многих прелазних корака у вези између депресије и гена. Рад је рани корак и очигледно га је потребно реплицирати, али даљњи напори требају укључивати мјере социјалне подршке. Друго кључно питање је да ова студија није рађена на клиничкој популацији и то би могло бити важно и налази би се могли разликовати.

Студија попречног пресјека и модел дају трагове о усмјерености односа, али треба бити опрезан без уздужних података о имплицираним каузалитетима. Да ли се слика магнетном резонанцом (МРИ) одражава на постојећу промену и да ли је то због раног стреса? Да ли темперамент води до МРИ-а или је последица или МРИ доводи до темперамента? Ова питања захтевају лонгитудиналне податке, али ова студија је водич. Студија јасно указује на ограничење постојећих приступа у потрази за генетским ризиком где нас може довести у заблуду без процене околишног окружења.

Такође наглашава да неке од наших тренутних хеуристика дијагнозе могу бити кратковидне. С обзиром на неодољиве доказе о важности дечијег стреса и траума и чињенице да то може довести до различитих симптома и временских манифестација, кратковидно је испитивање ових односа у једнодимензионалном контексту, попут депресије и анксиозности. Могло би се тврдити да рана негативна искуства могу „обликовати“ постојећу генетску рањивост на стрес и болести, што резултира стабилним фенотипом, уз одређени ризик за развој једног или другог синдрома као одговор на даље излагање стресу. Ово представља суштинску компоненту болести: то је стање које појединца повећава ризик од штетних последица. 26

Можда је разборитије испитати последице стреса у раном детињству на развој различитих симптома у контексту генетских фактора као што су БДНФ и претпостављени путеви развоја. Ми смо тврдили да промена у систему обележавања може пружити оквир који може бити вредан за наше разумевање и усмеравање лечења психопатологије. У том контексту сугерисали смо да би поремећај раног животног стреса требао бити једна таква цјелина. 26

Постоје огромни докази који подржавају идеју да ово треба посматрати као посебан ентитет, што би му усмерало фокус и пажњу. Уместо да процењује пацијенте са депресијом и каже да је високи проценат претрпео трауму, она фокусира и фокус размишљања потенцијалном узроку и разним манифестацијама тог узрока и импликацијом може довести до усмерене потраге за разумевањем биологије и бољом проценом прогноза ризика, генетски и социјални фактори и тиме бољи третман и превенција. С обзиром на високе процењене стопе раног животног стреса, такав фокус је императив и на истраживачком и на клиничком крају. Студије лонгитудиналног пута које се заснивају на повезивању генетских фактора са окружењем, структуром и функцијом мозга су начини за унапређење нашег разумевања и лечења депресије и повезаних поремећаја.