Улога лептина у анорексији нервозе: клиничке импликације | молекуларна психијатрија

Улога лептина у анорексији нервозе: клиничке импликације | молекуларна психијатрија

Anonim

Апстрактан

Лептин је хормон са плеиотропним функцијама који утичу на неколико ткива. Будући да лептин има пресудну улогу у прилагођавању организма на полу гладовање, анорексија нервозе (АН) служи као поремећај модела за расветљавање функционалних импликација хиполептинемије; обрнуто , неколико симптома код пацијената са овим поремећајем исхране повезано је са ниским нивоом лептина, који су карактеристични за акутни АН. Повећање телесне масе код пацијената са АН може изазвати релативну хиперлептинемију у поређењу са контролама које одговарају индексу телесне масе; концентрација циркулираног лептина у пацијената са АН прелази са субнормалног на супранормални ниво у року од неколико недеља. Преиспитујемо налазе о излучивању лептина у АН и фокусирамо се на импликације, нарочито на осовини хипоталамус-хипофиза-гонада, минералној густини костију и физичкој хиперактивности. Несумњиво је да је разјашњење функције лептина као покретача различитих неуроендокриних адаптација на ограничени унос енергије значајно проширило наше знање о патогенези различитих симптома АН, укључујући аменореју која представља један од четири дијагностичка критеријума. Чињеница да хиполептинемија може изазвати хиперактивност у моделу пацова за АН довела је до низа студија на пацијентима са АН, које подржавају идеју да би се примјена лептина на тешко хиперактивним пацијентима могла показати корисном.

Увод

Хормон лептин је откривен 1994; 1 његово име изведено од грчке речи за танке ( лептос ) засновано је на запажању да егзогена примена лептина смањује масну масу и у об / об и у мишева са недостатком лептина. 2 Огромна количина истраживања од тада се фокусирала на улогу лептина у претилости; поред тога, сигнални путеви на нивоу рецептора, унутар и изван хипоталамуса, су детаљно проучавани. 3 Постало је очигледно да лептин сам по себи није решење за лечење гојазности код људи. 4

Као и други хормони, и лептин се лучи пулсивно и показује дневну варијацију са порастом од око 50% током ноћи што би могло бити повезано са унутрашњим циркадијанским ритмом, временом оброка и циклусом спавања-будности. 5, 6 Концентрације лептина су у корелацији са количином масне масе, са нижим нивоима код мршавих јединки. 7 Жене имају виши ниво лептина у односу на мушкарце; овај ефекат није само резултат већег процента телесне масти код жена, већ одражава и директан утицај полних хормона на лучење лептина. 8 Међутим, након 36 х брзи ниво лептина се смањује и постају слични код оба пола. 9 Након брзог 2, 5 дана концентрације лептина у здравих женки опадају за 75%. 10

1996. први пут је предложено да физиолошка улога лептина буде регулација неуроендокриног система током гладовања. 11. Примена егзогеног лептина за спречавање пада изазваног гладовањем излучивањем ендогене лептина показује да значајно прикрива промене хипоталамичких-хипофизно-гонадних, -адреналних и -тироидних осе код мушких мишева; код женских глодара спречено је кашњење овулације изазвано гладовањем. Упркос екстремној гојазности, неколико, али не свих симптома код об / об мишева и људи са мањком лептина, се разликују од оних који се развијају код здравих испитаника по дуготрајном негативном енергетском билансу. 12, 13, 14

У здравих људи, одржавање смањене телесне тежине прати смањени утрошак енергије који је највећим делом последица повећане ефикасности рада скелетних мишића; време проведено у физичкој активности се не смањује. Поврх овог великог ефекта, смањени тон симпатичког нервног система (СНС) и смањење концентрације лептина, тироксина (Т4) и тријодтиронина (Т3) координативно делују у корист поновног добијања тежине. Подизање нивоа лептина у циркулацији до нивоа губитка телесне тежине поткожним давањем лептина код испитаника који су добровољно изгубили 10% своје телесне тежине, резултирало је нивоом губитка енергије пре телесне тежине, мишићном радном ефикасношћу, тоном СНС, Т3 и Т4. 14 Очигледно, релативна инсуфицијенција лептина лежи у основи ових физиолошких и ендокринолошких промена повезаних са смањеном телесном тежином.

У светлу постулиране критичне улоге лептина у прилагођавању организма на полу гладовање, анорекиа нервоса (АН) је моделни поремећај за анализу односа између степена хиполептинемије и соматских и понашајних симптома полу-гладовања. Пацијенти АН деле физиолошке, ендокринолошке и психолошке карактеристике са здравим испитаницима који су изгубили велику количину телесне тежине. На пример, и пацијенти са АН имају смањену базалну брзину метаболизма, Т3 и Т4. Аменореја, брадикардија и хипотермија су соматски симптоми АН, 15 који се такође јављају код здравих испитаника након значајног губитка тежине. Опсесивна размишљања о храни, дуготрајни и ритуални обрасци уноса хране, депресивно расположење и повећана ригидност заједничка су за оба стања. 15, 16 Упркос тим сличностима, дијагностички релевантне психопатолошке карактеристике АН-а, попут интензивног страха од дебљања или дебљања, и прекомерног утицаја телесне тежине или облика на самовредновање, јасно разликују пацијенте са АН од здравих испитаника. Поред тога, укупни дневни трошак енергије није нужно смањен у АН; пацијенти могу потрошити више енергије на физичку активност него на контролу. 17

Будући да је обнављање телесне тежине главни почетни циљ у лечењу АН, пацијенти обично прелазе са хиполептинемије на нормалан или чак супра-нормалан ниво циркулираног лептина у року од неколико недеља. 18, 19 И почетна хиполептинемија и повећани нивои лептина изазвани лечењем пружају јединствену прилику за разумевање физиолошке улоге лептина. У овом прегледу сумирамо налазе везане за лептин у АН и анализирамо како то знање почиње да утиче на нашу клиничку перцепцију овог поремећаја исхране. Са клиничког становишта, посебно се фокусирамо на ефекте хиполептинемије на репродуктивну ос, минералну густину костију и хиперактивност.

Тела у АН

Претежна телесна тежина је дијагностички знак АН. „Одбијање да се одржи телесна тежина на или изнад минималне тежине за старосну доб и висину“ означава срж дијагностичког и статистичког приручника менталних поремећаја (ДСМ) -ИВ-ТР тежине, првог од укупно четири критеријума коришћена за дефинисати овај поремећај исхране. 20 Иако је неразумно специфицирати јединствени стандард за минимално нормалну тежину који се односи на све особе одређене доби и висине, 85% просјечне тјелесне тежине даје се као смјерница. 15 Ова релативна тежина еквивалентна је вредностима индекса телесне масе (БМИ), које старости зависе од пете до десете центиле БМИ различите популације кавкаске популације. 21 Употреба 10. центила БМИ као смернице за праг узима у обзир прираст БМИ који зависи од старосне границе и подразумева повлачење епидемиолошког пресека. 22, 23

У АН, БМИ само ретко падне испод 10 кг / м 2 ; 24 након упућивања на лечење у болници, већина пацијената има БМИ у распону од 11 до 17; у клиничким студијама просјечни БМИ обично је у распону од 13, 5–16, 0. Низак БМИ при упућивању (БМИ <13 кг / м 2 ) предвиђа повишене стопе смртности према неким накнадним студијама у АН 24, 25 и повлачи за собом нижи БМИ преживелих. 24 Током глади, ризик од смртности марасмичних женки нагло се повећава од БМИ <11 кг / м 2 . За разлику од маразма, тешка хипопротеинемија и хиповитаминоза обично се не јављају код АН, јер је хипокалорична дијета код пацијената са АН релативно богата протеинима и витаминима.

Чимбеници који утичу на ниво лептина у циркулацији у акутном АН

Ниво лептина у АН је први пут мерен коришћењем ензимски повезаног имуносорбента у 1995. години; Код већине пацијената откривени су ниски нивои серума који су компатибилни са њиховом тежином. Међутим, због једног пацијента са тежом тежином телесне тежине (БМИ 11, 5 кг / м 2 ) са нормалним нивоом лептина, истражитељи су нагађали да би пацијенти са АН могли реаговати на повећање регулације производње лептина након поновног успостављања адекватног уноса калорија, што вероватно сугерира да је њихов низак телесна тежина се физиолошки брани.

Накнадна мерења нивоа лептина заснована су на различитим радиоимунотестовима (РИА). У раној фази потврђена је хиполептинемија као кардинална карактеристика акутне АН, 18, 19, 28, 29, превасходно одражавајући смањену масну масу. Ако се пацијенти процењују на препоруку за лечење у болници, ниво лептина им је углавном испод петог процента референтног распона формираног контролама прилагођеним годинама; 18 ово важи и за мушке пацијенте. 30 Поређења са млађим здравим контролама, чији се БМИ налази у истом распону као код пацијената са АН, поново су поткријепили хиполептинемију као кардинално својство акутне АН. 18 Концентрације лептина су такође ненормалне у цереброспиналној течности пацијената са АН; међутим, однос лептина између цереброспиналне течности и плазме је већи код пацијената него код контролних група. 19

Осим врсте РИА-е, променљивост у средњим нивоима лептина која је наведена у литератури зависи од карактеристика пацијента, укључујући тачку времена узорковања крви (Табела 1). Као и код здравих појединаца, БМИ је у корелацији са нивоом лептина; Даље, чини се да употребом чврсте методологије за мерење масне масе (нпр. двоенергетска апсорпциометрија рендгенских зрака), проценат телесне масти објашњава више варијација нивоа лептина у серуму у односу на БМИ. 31 По прилагођавању нивоа БМИ пацијената са рестриктивним типом АН-а не разликују се од пацијената са типом једења / прочишћавања. 32

Табела пуне величине

Степен референцирања / дебљања пре узимања узорка крви утиче на ниво лептина код пацијената са АН. Нивои акутне АН могу се упоредити између студија само ако су пацијенти узорковани крвљу већ у првим данима болничког лечења (видети Табелу 1). У идеалном случају, пацијенти би такође требали бити стабилни на тежини у периоду пре упућивања. 33 Код здравих појединаца, краткотрајно преједање које претходе било којем значајном повећању телесне тежине, индукује повећање регулације излучивања лептина, 34 што указује на динамичку компоненту излучивања лептина која је нанесена на добро утврђен утицај масне масе. Излучивање лептина знатно је веће од поткожне него висцералне масти, према томе ниво лептина зависи од дистрибуције телесне масти. 35, 36 Код пацијената са акутним АН, поткожна масноћа је знатно више смањена од интра-трбушне масти. 37

Међу пацијентима са АН и не-аноректичним женама са недовољном тежином, когнитивна лествица суздржавања од Упитника три фактора за исхрану била је обрнуто повезана са нивоом лептина 38, 39 прилагођеним БМИ или масној маси. Такође је показано да је резултат понашања код исхране независна одредница нивоа лептина у серуму у даљем узорку АН пацијената. 40 Вероватно, резултати ових скала одражавају пацијентов опсег тренутне исхране. Коначно, Холткамп и др. 41 открила је значајну обрнуту корелацију између нивоа лептина у серуму током пријема и рестрикције хране ( р = -0, 73; П = 0, 01) код 11 пацијената адолесцената са АН, што је процењено одговарајућом скалом у Структурираном интервјуу анорексије и булимије нервозе (СИАБ). 42 Код здравих особа показало се да краткотрајно гладовање (2–3, 5 дана) доводи до знатног смањења излучивања лептина без сразмерног губитка тежине. 6, 9, 43

У студијама које су упоредиле ниво лептина код АН пацијената са здравим женама испод телесне тежине (Табела 1), и проценат масне масти и ниво лептина су били виши код здраве повишене телесне тежине, упркос преклапању БМИ; 32, 38, 44 чини се да већа масна маса у здравој масној маси у великој мери објашњава овај налаз; чини се да је акутна дијетална рестрикција потребна за допринос пацијентима.

Ограничени број студија односи се на излучивање лептина код особа које су патиле од полумарачења из других разлога осим АН. Ниво лептина је био чак нижи код 13 малолетних елитних гимнастичарки са анорексијом атхлетица него код девет пацијената са АН. 45 Ниво лептина и код девојчица са потхрањеном тежином и код кратких девојчица (просечна старост 8.0 ± 0.68) које су патиле од умерене до умерено јаке неухрањености протеинском енергијом био је очигледно ненормалан у поређењу са добро негованим контролним групама, 46, али унутар распона који су формирали пацијенти са акутним АН. Слично томе, ниво лептина код деце са озбиљном неухрањеношћу протеинске енергије, маразмом или квашиоркором смањује се у поређењу са контролном групом која одговара доби. 47 Одрасле жене Ацхе Америдианс са средњим БМИ од 25, 2 ± 1, 9 кг / м 2 (али без обзира на масу с малом масноћом) имале су средњи ниво лептина од 5, 6 ± 3, 2 μг / мл; 48 захваљујући поређењу са лептином нивоа АН пацијената које су истраживали Гринспоон ет ал. , 28 закључено је да су нивои Американаца у аноректици. 48 Међутим, ниво лептина у Гринспоон ет ал. Студија 28 је највећа пријављена у акутном АН, што потенцијално сугерише да су дотични пацијенти већ добили на тежини пре узимања узорка крви.

Утицај повећања телесне тежине на ниво лептина

Током терапеутски изазваног повећања телесне масе ниво лептина расте. 18, 19, 49 Вјеројатно су за ову регулацију релевантни и укупни износ и стопа повећања килограма. Код пацијената са изузетно ниским нивоом лептина у рефералној фази, линеарни ниво лептина се полагано повећава након почетног повећања телесне масе током првих недеља лечења, да би се потом брже повећавао (Слика 1). 18, 49 Међутим, ако се ниво лептина процењује логаритамски, пораст током времена је линеаран (необјављени подаци). Током ове фазе лечења, корелације између нивоа лептина и БМИ или процента телесне масти обично опадају, 18, 29, што указује на променљивост секреције лептина као одговор на повећање телесне тежине. Потенцијални разлози укључују степен хидратације и разлике у релативном повећању масти и масти без масти и поткожном насупрот висцералне масти. Код пацијената са врло малом тежином у почетку се добија више масти без масти. 50 Обим краткотрајне релативне храњености такође може утицати на лучење лептина.

Image

Концентрације лептина у плазми за вријеме и након лијечења у болници (исцједак се догодио на дан 211) код жене с АН старости 15, 8 година након упућивања. Бројеви указују на БМИ у тренуцима када су вршена узорковања крви. Графикон преузет од Хебебранд и др. 18

Слика пуне величине

Код пацијената који су добили преко 2 јединице БМИ, ниво лептина може прећи референтни опсег за контролне групе које одговарају пола и БМИ. 18 Надаље, нађено је да је ниво лептина код пацијената са циљаном тежином несразмерно висок у поређењу са здравом контролном групом након прилагођавања БМИ и% телесне масти. 49 Релативна хиперлептинемија као последица повећања телесне тежине примећена је и код мушкараца. 30 Прелаз са почетне хиполептинемије у релативну хиперлептинемију обично се јавља у временском интервалу од неколико недеља. 18, 49 Код пацијената са мање телесне тежине који су повратили одређену тежину концентрације лептина у цереброспиналној течности су ипак нормалне, 19 што указује да се релативна хиперлептинемија такође може централно открити.

Хиперлептинемија подсећа на повратни феномен; претпостављало се да високи ниво лептина може представљати контрарегулацију и на тај начин предиспонирати пацијента за обновљено мршављење. 18, 19 Треба истаћи да релативна хиперлептинемија није универзални налаз у студијама које се односе на пацијенте са АН који су добили на тежини или су недавно достигли циљну тежину. 51, 52 Величина и стопа повећања телесне тежине поред времена узорковања крви након повећања телесне тежине, можда објашњавају ову разлику.

Упркос чињеници да ниво лептина наизглед не објашњава варијабилност потрошње енергије код здравих појединаца, 53 могуће је замислити да брзи прелаз из стања хиполептинемије у једно од релативних хиперлептинемија повлачи за собом повећање регулације потрошње енергије прилагођене маси без масти, 18, 19 вероватно путем регулисања функције штитне жлезде. 54 У складу са овом нагађањем, калоријски унос пацијената који су тек постигли циљану тежину био је већи него код контролних у складу са тежином и дугорочно опорављених пацијената са АН. 55 Прелиминарни докази заиста указују на то да је хиперлептинемија повезана са повећаним ризиком од поновног губитка тежине. 56 Уколико пацијент задржи своју циљну тежину током неколико недеља, ниво лептина у почетку значајно варира да би потом пао у нормалан опсег. 18 Дакле, код пацијента са почетно врло ниским нивоом лептина може проћи више од 6 месеци пре него што се секреција лептина нормализује као последица реаиментације. Потенцијално, релативна хиполептинемија (концентрације лептина прилагођена за проценат телесне масти) остаје код пацијената опорављених тежином. 51, 52, 57 Закључно, АН доводи до дуготрајне дестабилизације излучивања лептина, током које се може јавити и релативна хиполептинемија и хиперлептинемија.

Адекватна интерпретација клиничке важности промена у циркулирајућем нивоу лептина зависи од сазнања о истодобним променама у спајању мРНА рецептора лептина, хипоталамичких лептинских рецептора (дуги облик рецептора за лептин; ОбРб) и од количине растворљивих лептинских рецептора ( сОбР или ОбРе), који вежу већину циркулирајућег лептина. 58 У животињским моделима полу-гладовање доводи до смањења обРб; 59 у складу са овим подацима, растворљиви рецептор се регулише код пацијената са акутном АН. 60, 61, 62, 63 Као резултат тога, бесплатни лептин се додатно смањује. Повећање телесне масе доводи до смањења сОбР.

Аменореја и репродуктивна функција

Примарна аменореја код млађег пацијента и секундарна аменореја у трајању од најмање 3 месеца код жена у постменархеји представљају четврти критеријум ДСМ-ИВ-ТР за дијагнозу АН. 20 Аменореја се обично креће након започињања губитка тежине. Међутим, пријављен је и напад аменореје пре значајног губитка тежине на анегдотској основи; 64 вероватно, такви пацијенти су већ започели дијету са ниским калоријама. Аменореја се такође јавља код жена чији је енергетски баланс током дужег времена негативан из разлога који нису АН.

Недавно је прегледана опсежна литература о важности лептина за репродуктивну функцију у стањима која немају енергију, укључујући АН. 65 Укратко, пад нивоа лептина иницирано калоријским ограничењем, а потом губитком масне масе представља први корак каскаде, која искључује осовину хипоталамике-хипофизе-гонаде, што повлачи за собом развој аменореје. Због тога што код здравих женки лептин регулише минутне осцилације у нивоима лутеинизирајућег хормона (ЛХ) и естрадиола, а ноћни пораст лептина одређује промену ноћног ЛХ профила у фоликуларној фази средњег до касног дела која претходи овулацији, смањење нивоа лептина у циркулацији могло би објаснити поремећај функције хипоталамичко-хипофизно-јајника. 66 Надаље се претпоставља да пад нивоа лептина испод критичног прага који је потенцијално посредован урегулацијом транскрипта регулисаног кокаином и амфетамином (ЦАРТ) покреће смањење излучивања хипоталамичког хормона који ослобађа гонадотропин, што представља почетни корак који следи капима циркулирајућих гонадотропина, фоликула-стимулишућег хормона (ФСХ) и ЛХ излучујући се у хипофизи, што заузврат повлачи за собом смањење производње естрогена у јајницима. 32, 65, 67, 68, 69 Хиполептинемија такође може утицати на репродуктивну ос директно на нивоу хипофизе и јајника. 70, 71 Лептинова релевантност за репродуктивну функцију даје физиолошку основу за почетна запажања Фрисцха и Ревеллеа, 72 који су постулирали критичну масну масу за покретање менструације.

Пошто пацијенти са акутном АН и здраве жене с постменархеалном телесном тежином обично имају ниво лептина испод и изнад приближно 2 μ г / л, позива се да ниво лептина испод ове концентрације представља критичну граничну вредност за аменореју. 32, 67 Занимљиво је да су у прошлости углавном еменорејске витке женке са нивоом лептина испод 2 µг / л. 32 Могуће је да се репродуктивна ос може прилагодити нивоима лептина минимално испод почетне граничне вредности.

Очигледно, међу-индивидуалне разлике у критичној разини лептина потребне за одржавање репродуктивне функције постоје, тако да изгледа исправније говорити о опсегу прагова. Чимбеници који могу утицати на ниво лептина, који активира аменореју на индивидуалној основи, потенцијално укључују старост, динамику пада циркулирајућег лептина током времена, однос лептина у протеину који веже лептин у серуму и ниво преморбидног лептина. Могуће је да код преморбидно болесних пацијената ограничење уноса хране, које још није довело до значајног губитка тежине, повлачи пад циркулирајућег лептина који је довољан за покретање каскаде која води до аменореје; код здравих жена, тродневни пост индукује 70–80% смањење нивоа лептина. 6

Повећани нивои лептина у постменархеалним АН пацијентима који имају веома низак ниво лептина (<0, 1 µг / л) и недетификовани нивои ФСХ и ЛХ прате се кроз неколико недеља повећањем ФСХ-а и потом ЛХ-а. 68 Код пацијената који не показују озбиљну хиполептинемију, ФСХ се већ може открити приликом пријема. Разина прага лептина за нормализацију нивоа ЛХ је у опсегу 1, 85 µг / л. 68 У даљој студији је утврђено да је вредност прага лептина за ФСХ у опсегу од 1, 2 µг / л. 73 Изгледа да се распони прагова за различите адаптације лептина изазване адаптацијом хипоталамично-хипофизно-гонадалне оси (и других система) на трошење енергије разликују.

Очигледно, пуки порасти нивоа лептина и последично гонадотропина нису довољни за брзу индукцију менструације. Код пацијената са акутном АН може проћи неколико месеци пре него што се функција јајника нормализује. Дакле, јајници тешко исцрпљених пацијената су мали. Када наступи почетни прираштај ФСХ пре пораста ЛХ (однос ЛХ: ФСХ <1), појављују се мултифоликуларни јајници. Настанак доминантног фоликула након постизања преморбидне тежине праћен је порастом површине материце и повезан са повећаним нивоом ЛХ и естрадиола и ЛХ: ФСХ омјером већим од 2. Визуализација доминантног фоликула на карцином ултразвука предвиђа почетак менструације код значајног дела пацијената у року од 1 месеца. 74

Инхибин Б, рани маркер активности жлезде, не може се применити код пацијената са АН који имају тешко подхрањену тежину; Нивои инхибина Б у серуму се повећавају током дебљања, што опет сигнализира постепено буђење репродуктивне функције. Вредности инхибина Б су високо у корелацији са лептином и БМИ. 51 Пошто су рецептори лептина откривени у јајницима, лептин може деловати на нивоу јајника 71, 75, 76, поред дејства лептина на хипофизи 70 и на нивоу хипоталамике. Будући да се лептин сам производи у јајницима, појава рецептора лептина пуне дужине у фоликулима јајника, жлездама корпуса и медула може указивати на аутокрину и паракрине петљу зависно од лептина за производњу стероида и за било коју другу, до сада непознату периферну функцију лептина. 75

Показало се да је достизање тежине од око 90% стандардне телесне тежине довело до обнављања менструације код 85% адолесцената са АН у року од 6 месеци; 77 аменореје у поређењу са пацијентима који имају еуменореју сличне БМИ и процента масне масе карактеришу нижи нивои лептина, гонадотропина и естрадиола, упркос сличном БМИ. 67, 77, 78 Директна поређење 74 пацијента који испуњавају све дијагностичке критеријуме за АН са 42 жене са поремећајем једења еуменорезе, које су испуниле само прва три ДСМ-ИВ критеријума за АН, али које су ипак имале сличан БМИ и озбиљност симптоматологије поремећаја храњења, открили су већу масну масу и проценат масне масе у еуменореу у поређењу са женкама аменореје; како су очекивани нивои естрадиола, фактор раста инсулина-1 (ИГФ-1) и лептин (3, 7 ± 0, 3 вс 2, 8 ± 0, 2 µг / л; П = 0, 04) били су нижи код пацијената са аменорејом. 79

Код 17 одраслих пацијената са АН које нису менструирале после лечења од 6–12 месеци током којих су се вредности БМИ и средње вредности лептина повећале са 14, 9 ± 0, 5 на 19, 3 ± 0, 4 и 2, 2 ± 0, 1 на 6, 4 ± 1, 4 µг / л, 52 кломифена, респективно лечење довело до просечног пораста нивоа ЛХ и естрадиола у пет и 50 пута. Ниво лептина у серуму није се разликовао код оних девет пацијената који су започели менструацију од оних који нису; средњи ниво лептина за свих 17 пацијената био је нижи него код здравих контролних група. Нормалан одговор на кломифен код ових пацијената указивао је да је осовина хипоталамо-хипофизе нетакнута. Аутори тврде да постојаност хиполептинемије код пацијената са опоравком тежине можда доприноси постојаној хипоталамичкој аменореји.

Колико знамо, веза између излучивања лептина и репродуктивне осе истраживана је код само три пацијента са АН-ом. 30 Када су упућени, ниво лептина је био испод 0, 25 µг / л; сам пацијент са нивоом лептина изнад пете животне доби спустио се знатно испод овог центила током раног лечења у болници. 30 Ниво тестостерона у почетку је био низак и истовремено се повећавао на лептин током реаиментације.

Постелирана критична улога лептина у регулацији хипоталамично-хипофизно-гонадне оси директно је доказана лептиним лечењем жена са хипоталамичком аменорејом. У овој студији доказа о принципу принципијелности, осам женки (распон БМИ: 18, 8–24, 4 кг / м 2 ; масна маса 12, 5 ± 2, 8 кг) са хипоталамичком аменорејом (средње трајање: 5, 1 ± 4, 0 године) због напорног вежбања или мале тежине примљене рекомбинантне хумани лептин (р-метХумЛептин; 0, 08 мг / кг телесне масе; 40% дневне дозе у 08:00 сати, 60% у 2000 сати) до 3 месеца; шест других женки (распон БМИ: 18, 5–22, 1 кг / м 2 ) са хипоталамичком аменорејом (средње трајање: 5, 6 ± 4, 4 године) служиле су као контроле. Ниједан од случајева или контрола не испуњава критеријуме за активни поремећај исхране. Ниво лептина се кретао од 1, 4 до 6, 9, односно 1, 4 до 7, 2 µг / л. Три случаја, али ниједна контрола није имала овулацијски менструални циклус током лечења лептином. Још два случаја су имала преовулаторни фоликул, али нису овулирали. Лечење лептином значајно је повећало максимални пречник фоликула, број доминантних фоликула, запремину јајника (током фоликуларне фазе) и дебљину ендометрија. Обрасци пулса за ЛХ побољшани су или нормализовани у шест случајева. Нивои ЛХ, естрадиола, ИГФ-1, основни нивои Т3 и Т4 повећали су се током лечења лептином. Случајеви су пријавили квалитативно смањење апетита током трећег месеца лечења. Међу пет пацијената лечених током 3 месеца, телесна тежина се смањила за око 2 кг, што је последица губитка масне масе. 80

Велт и његови сарадници доказали су да лептин лечењем пацијената са хипоталамичком аменорејом може обновити репродуктивну функцију. Повишење нивоа лептина у циркулацији покренуло је хормонске промене које су довеле до овулације; већина случајева имала је ниво лептина> 2 µг / л на почетку. Није пријављено да ли су у прошлости имали губитак телесне тежине или поремећај исхране пре појаве аменореје; међутим, били су стабилни на тежини најмање 3 месеца пре почетка лечења лептином. Такође није познато да ли је њихов ниво лептина претходно био умочен у опсег нивоа примећених у акутном АН (<2 µг / л). Могуће је да су неки од случајева имали знатно виши ниво лептина пре појаве аменореје. Поново се подвлаче дугорочне функционалне импликације поремећаја излучивања лептина, што подразумева ниво или мало изнад постављеног прага за АН.

Коштана густина

Једна од најважнијих дугорочних соматских компликација АН је смањење минералне густине костију. 81 Аноректични пацијенти имају седмоструко повећану учесталост спонтаних прелома који се јављају на више места. 82 У 85% опорављене тежине (± 10% идеалне телесне тежине), пацијенти са АН којима је обнављао мањак густине коштане масе наставили су 11 година након постављања дијагнозе. 83

Вршна коштана маса се у великој мјери гради током адолесценције; 84 добни распон највеће акумулације калцијума је 10, 5–14, 6 година код девојчица и 12, 0–15, 9 година код дечака. 85 Током овог периода, довољна опскрба хранљивим материјама и физичка вежба играју врло важну улогу у изградњи вршне коштане масе. Према томе, адолесцент, изазван АН-ом, полу-гладовање је важан фактор у развоју остеопеније и остеопорозе у каснијем животу. 86

Глад је праћена високим серумским кортизолом, који појачава ресорпцију костију, и ниским серумским концентрацијама естрадиола, важног хормона за минерализацију костију. Према томе, хиполептинемија индиректно утиче на коштану густину захваљујући важности за осовину хипоталамус-хипофиза-гонада и хипоталамичко-хипофизно-адренална осовина. 11 Показало се да је минерална густина костију у потпуно опорављених болесника са АН обратно повезана са трајањем аменореје и директно повезана са трајањем постменархеалног менструације пре почетка аменореје изазване АН. 87 Употреба естрогена (нпр. Код контрацептива) сама по себи нема значајан утицај на формирање костију код пацијената са АН. Добивање тежине је, међутим, снажан предиктор повећања коштане масе у АН. 88, 89, 90

Разлог зашто естрогени могу повећати коштану масу код здравих жена у постменопаузи, али не и у адолесцената са АН, може се објаснити дејством лептина, који је сам по себи моћан регулатор коштане масе. Кост се континуирано обнавља ремоделирањем, које се састоји од две фазе, односно ресорпције од стране остеокласта и стварања од стране остеобласта. Иако је неколико испитивања на животињама показало да лептин има снажно антиостеогено дејство, 91 лептин ефекти на метаболизам костију нису у потпуности разумљиви. На пример, детектиран је инверзни однос између умреженог карбокстерминалног телопептида колагена типа 1 (ЦТКС), маркера ресорпције кости и концентрације лептина у крви фетуса. 92 Поред тога, примећена је позитивна корелација између коштане масе и нивоа лептина у серуму код не гојазних жена након прилагођавања телесне тежине и масне масе. 93 С друге стране, об / об мишеви са недостатком лептина имају високу коштану масу. Супституција лептина код ових животиња прати смањење коштане масе.

Недавна открића показују да лептин индукује губитак костију путем централног нервног система (ЦНС) и регулисањем уноса од стране СНС. Дакле, нокаутирани мишеви којима недостаје β 2-адренергички рецептор резистентни су на лептинове централне ефекте смањења костију. However, leptin-deficient ob/ob mice demonstrate an increase in bone resorption, despite a reduction in β -adrenergic signalling that should result in diminished bone resorption. 94

An important component in the leptin–CNS–bone interplay seems to be the neuropeptide CART that might explain the contradiction. 95 Current observations in CART knockout mice suggest that CART seems to inhibit bone loss. CART neurons are widely distributed in the brain and spinal cord and are found also in regions rich in neurons that express high concentrations of sex steroid receptors. Hypothalamic cell groups potentially integrate several signals, 94 including that of leptin and sex steroids to coordinate the CNS regulation of bone mass, probably mediated by sympathetic neurons. However, in AN it has long been known that starvation reduces nor-epinephrine turnover in the hypothalamus. 96 Hypoleptinaemia in combination with a dysfunction of the autonomic system may be one possible explanation for an impairment of bone metabolism in AN.

Hyperactivity

Elevated levels of physical activity have consistently been reported in patients with AN; 97, 98, 99, 100 some investigators view this phenomenon as a core clinical symptom of AN. 23, 97 Different terms have been invoked for the elevated activity, including excessive or compulsive exercise, intense athleticism, an exaggerated need for physical activity, paradoxical liveliness, hyperactivity, overactivity, motor restlessness or diffuse restlessness. 99 The various descriptions of 'hyperactivity' reflect different aspects or qualities of one or more related behaviours or psychopathologic features. The connotations underlying these terms refer to different aetiologic mechanisms including conscious efforts of the patient (to work off calories), compulsive behaviour, an altered state of mind and a neurobiological phenomenon. In light of the lack of a consistent operational definition of 'hyperactivity', it is not surprising that it has been observed in 31–80% of AN patients. 101, 102, 103

'Anorexia-based activity' or 'semi-starvation-induced hyperactivity (SIH)' is viewed as an animal model of AN. 99 In essence, rats with access to a running wheel develop hyperactivity upon food restriction. Running wheel activity levels increase by 300–500% within a few days after the onset of caloric restriction; if the experiment is not terminated, rats virtually run themselves to death within 7–10 days. SIH is more pronounced in female and young rats. 99 The hypothesis that hypoleptinaemia triggers SIH was confirmed experimentally via subcutaneous implantation of minipumps containing leptin or vehicle in rats undergoing food restriction: 98 Vehicle-treated rats showed a fourfold increased activity after 7 days. In contrast, the activity levels of leptin-treated animals remained at baseline (Figure 2). A second experiment proved that leptin was able to 'rescue' rats that had already developed SIH; the elevated activity levels dropped to baseline. This key role of leptin in SIH has recently been confirmed in an independent study. 104 Accordingly, hypoleptinaemia can trigger a strong behavioural response, which can be corrected via increments of circulating leptin levels.

Image

Suppression of SIH by leptin. Running wheel activity was recorded in rats, which were restricted to 60% of their ad libitum food intake for 1 week ( n =7 in each treatment group). Rats were treated with leptin (open symbols) or vehicle (closed symbols) via implanted minipumps beginning on the first day of food restriction. The duration of leptin application is indicated by the black bars and the period of food restriction is highlighted by the shaded arrow. The recording of running wheel activity started 2 weeks before treatment. Activity is presented as a percentage±sem of mean activity during the second pre-treatment week, to adjust for individual variation in baseline activity. Asterisks denote a significant effect of leptin treatment on activity ( P <0.05). Graphic taken from Exner et al. 98

Слика пуне величине

Subsequent studies have aimed to elucidate the mechanism by which hypoleptinaemia induces hyperactivity. Central infusion of agouti related peptide (AgRP), an orexigenic neuropeptide co-expressed with neuropeptide Y (NPY), has been reported to counteract hyperactivity in food-restricted rats; 105 this finding is surprising, because both NPY and AgRP are upregulated as a consequence of a drop in circulating leptin levels. 106 However, because only locomotor activity, but not running wheel activity, was attenuated by AgRP, this finding is not inevitably in contrast to the leptin-mediated effect on SIH. Another study of the same group likewise revealed no significant effect of centrally infused AgRP on running wheel activity. 107 Nevertheless, it has been suggested that a hyperactive melanocortinergic system underlies the SIH phenotype. 104, 105, 107 Other possible effectors downstream of the leptin receptor that might be implicated in SIH are the serotonergic and/or dopaminergic system as well as the hypothalamic-pituitary adrenal axis.

The SIH triggered by hypoleptinaemia suggests that the same mechanism might underlie the hyperactivity in patients with acute AN. Indeed, patients, who ranked their motor restlessness on a visual analogue scale during therapeutically induced weight gain, reported highest levels at referral, when leptin levels were lowest. As leptin levels increased, subjective experiences of motor restlessness decreased. 98 In two independent patient samples, leptin levels at referral for in-patient treatment were inversely correlated with activity levels as assessed by the respective therapists. 100 A closer look revealed that activity levels were lower in severely emaciated patients with almost non-detectable leptin levels than in patients who had somewhat higher levels, suggesting that the relationship between leptin and activity levels follows an inverted U. 108 Presumably, the postulated effect of hypoleptinaemia on activity levels declines when patients are close to starvation and thus critically ill. In rats, SIH similarly ceases close to death. 99

Attempts to dissect the core phenotype underlying hyperactivity in acute AN have not been successful. Thus, leptin levels not only contributed to the variance of physical activity level as assessed by an objective measure (accelerometry) but also to patient self-reported motor and 'inner' restlessness described as being jittery, anxious and restless. 108 Theoretically, hypoleptinaemia could affect activity levels directly and/or indirectly via specific psychopathological features. For example, independent effects of anxiety on activity levels need to be considered. 41

It is unclear if and to what extent hyperactivity is a behavioural phenotype specific to patients with acute AN. Thus, there are a number of models of low leptin levels in laboratory animals and in humans who are not evidently associated with increased levels of physical activity. 99 Nevertheless, increased nervousness, anxiety and motor activity have anecdotally been reported in semi-starved humans. Age, gender, diet and activity levels before onset of food restriction need to be taken into account. For example, AN patients who had been physically active before the onset of their eating disorder are potentially more prone to develop hyperactivity in acute AN. 102 It has been proposed that the hyperactivity in AN patients reflects the activation of a phylogenetically old system in thus predisposed individuals. 99, 109

Conclusions and outlook

There is no doubt that leptin plays an important role in AN, both with respect to clinical symptomatology and course. Leptin secretion is profoundly perturbed in this eating disorder. Normalization of secretion after weight recovery requires time, the recovery of leptin-dependent somatic and behavioural symptoms may take even longer. The degree of hypoleptinaemia in acute AN is an indicator of the severity of the disorder; thus, pronounced hypoleptinaemia is not only indicative of an exceedingly low fat mass but also reveals that the neuroendocrine adaptation to semi-starvation has maximally progressed in such critically ill patients.

In this context, both threshold values for specific functions and quantitative relationships need to be considered. A threshold value implies that leptin acts as a switch; thus amenorrhoea inevitably ensues if leptin concentrations fall below a specific minimal value; obviously, the situation is more complex at the endocrinological level because potentially different threshold values exist for specific sub-functions such as regulation of FSH and LH. For more complex functions such as ovulation and regular menses a supra-threshold concentration of leptin is necessary but not sufficient. In other situations, leptin levels may be correlated with quantitative variables; the degree of hyperactivity in the SIH animal model could, for instance, theoretically depend on the circulating leptin concentration. Finally, both a threshold and a quantitative relationship could apply to a single phenotype; SIH could potentially only arise if leptin levels fall below a specific concentration, the degree of hypoleptinaemia then influencing the severity of the hyperactivity. Studies of short-term fasted females revealed that changes of leptin levels within the physiologic range have no major physiologic effects in leptin-replete humans, 110 substantiating the critical role of sub-threshold leptin concentrations for the initiation of the physiologic adaptation to a semi-starvation.

We argue that determination of leptin levels in patients with acute AN should thus become part of the routine clinical evaluation at referral; a prerequisite for this recommendation is that both the normal reference range and the range of leptin levels observed in AN patients are known to the clinician. For this purpose, additional efforts to assess precisely the range of leptin levels in larger numbers of non-pretreated patients with acute AN are required for the diverse RIAs on the market. Ideally, future research in AN should include descriptions of the mean and range of leptin concentrations of non-pretreated patients at referral; in our own studies, leptin levels have ranged from <0.1 to 1.8 μ g/l. Based on such knowledge, both the clinician and the researcher would be able to assess the severity of the disorder in terms of the extent of semi-starvation: The lower the leptin level of an individual patient, (a) the more semi-starvation has progressed, (b) the less fat mass remains and (c) the less the adipose tissue exerts its leptinergic function on other tissues. The leptin level in acute AN allows inference as to the residual function of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and potentially to the extent that hyperactivity has an endocrinological basis. The consideration of the leptin level in the diagnostic assessment procedure thus adds considerably to the mere determination of a patient's BMI. Leptin threshold ranges for specific functions warrant further research as do possible quantitative causal relationships. We have previously discussed that future classification systems could include hypoleptinaemia as one of the diagnostic symptoms of AN. 23 Leptin levels could potentially help to detect early AN and/or a restricting pattern of eating behaviour in underweight individuals.

Somatic, psychopathological and cognitive symptoms, and imaging and endocrinological results could conceivably differ according to the degree of the patients' hypoleptinaemia. Tracking of leptin levels over time could contribute to generate hypotheses as to the influence of leptin concentrations on psychopathology. In rats, application of leptin decreases depression-like activity in the forced swim test 111 and treatment of ob/ob mice with leptin attenuates anxiety-related behaviour. 112 In AN patients, depression and anxiety are common and frequently recede during weight gain. Leptin has been postulated to play a role in cognition 113 and could accordingly also have implications for AN patients, among whom cognitive functions are particularly reduced in severely emaciated patients. AN patients show an increase of wakefulness after sleep onset, a higher number of arousals and a reduction of slow-wave sleep and slow-wave activity; 114 in ob/ob mice sleep regulation is altered. 115 Exogeneous application of leptin to leptin-deficient human adults was shown to have sustained effects on tissue composition in the human brain. 116 In patients with acute AN, pseudoatrophy cerebri is a frequent finding, which is usually reversible during weight gain; 117 knowledge of leptins's effects on the brains of leptin-deficient individuals could potentially account for some of the imaging findings in AN patients.

The aforementioned findings merely illustrate some of the findings that can now be pursued in an attempt to delineate further implications of hypoleptinaemia in AN-related research. Vice versa , research into the functions of leptin on the human organism will benefit by including specific studies in AN patients. It is likely that the discovery of leptin and its functions will turn out to be the major endocrinological finding in AN to explain symptoms related to semi-starvation.

As has been pointed out previously, 18, 19, 98 leptin can be considered as a potential therapeutic agent to reverse some of the symptoms of acute AN. Obviously, particular precautions need to be taken in initial studies to ensure that patients do not lose weight or suffer metabolic complications. If such studies become possible, the effects of increasing circulating leptin concentrations on the semi-starved human organism could be assessed.