Стрес погоршава експерименталну паркинсонову болест | молекуларна психијатрија

Стрес погоршава експерименталну паркинсонову болест | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Депресија
  • Паркинсонова болест
  • Патогенеза
  • Стрес и отпорност

Утицај животног стреса на прогресију Паркинсонове болести (ПД) добио је мало пажње. Овде смо истражили ефекте хроничног променљивог стреса (ЦВС), широко коришћеног животињског модела који рекапитулише основне симптоме депресије, на ток дегенерације неурона и дефицит понашања у неуротоксинском моделу пацова пацова. Депресија је у великој корелацији са ПД и препоручује се да допринесе више сниженом квалитету живота пацијената него ослабљујући моторички симптоми. 1 Упркос великој преваленцији депресије код пацијената са ПД, претклиничка истраживања о коморбидности ових неуропсихијатријских и неуродегенеративних поремећаја остају у раној фази. Сматра се да дисрегулација реакције на стрес има велику улогу у етиологији / прогресији депресије, а многи региони мозга који су укључени у регулацију стреса такође су повезани са депресијом. 2, 3 Експериментални стрес или депресија могу довести до неуродегенерације, ћелијске атрофије или повећане подложности накнадним повредама у бројним регионима мозга. 4 Стрес је давно претпостављен да доприноси неуропатологији ПД, вероватно повећавајући рањивост ћелија допамина средњег мозга на дегенерацију. 5 С обзиром на снажну везу између ПД и депресије, неопходно је схватити може ли хронични стрес бити комплицирајући фактор у прогресији или тежини болести.

Да бисмо решили овај проблем, комбиновали смо једнострано лезију нигростриаталног пута путем неуротоксина 6-хидроксидопамина (6-ОХДА) са излагањем вишеструким, случајним непредвидивим стресорима (ЦВС). Овај режим ЦВС производи бихевиоралне, физиолошке и хормонске корелате депресије код животиња. 3 Овде смо испитали ефекте депресије изазване стресом на моторички дефицит, процењену помоћу теста асиметрије предњег дела и на неуродегенерацију допаминских неурона у супстанци нигра пар цомпацта (СНпц), процењене стереолошким бројем ћелија тирозин хидроксилазе (ТХ, а маркер за допаминергичке ћелије) који садржи неуроне. Пацови су били изложени ЦВС-у 2 недеље пре и две недеље након лезије. Укључене су и контролне групе које су убризгане у возило (лажно ублажене) и без напона. Понашање је процењено 2 и 4 недеље након лезије (допунска слика 1а). Појачани добитак телесне тежине примећен за сваку од група са ЦВС третманом током сваке временске итерације потврдио је ефикасност варијабилног режима стреса (додатна слика 2). Пацови су убијени 4 недеље након лезије, сецирани мозак, сецирани кроз средњи мозак и обрађени за ТХ имунохистохемију.

Пронашли смо у тестовима понашања да су две и 4 недеље након ињекције после 6-ОХДА две лезије показале значајно смањење употребе оштећене (контралатералне, леве) предње ноге у односу на групе које су убризгавале у возило (слика 1а), као што је очекивано. Међутим, већ након 4 недеље лежећи штакори који су били подвргнути ЦВС показали су већу злоупотребу оштећеног уда у поређењу са штакорима без стреса са 6-ОХДА (Ф 3, 19 = 23, 89, П <0, 01; Слика 1а). Број стереолошких ћелија преживелих ТХ + неурона у СНпц-у, за разлику од налаза који користе блажи режим (навикнути) стресни режим, 6 показао је да је опажен знатно већи ћелијски губитак код стресних, лежених пацова у поређењу са нестресираним, лезираним животињама (Ф 3, 19 = 69, 18, П <0, 01; Слике 1б и ц). Број НеуН + ћелија потврдио је да је погоршани губитак ТХ + неурона последица отворене дегенерације неурона, а не због смањивања ТХ фенотипа (допунска слика 3).

Image

Процјена моторичких дефицита и преживљавања ћелија код животиња изложених ЦВС-у који је праћен лезијом. ( а ) 4 недеље (али не и две недеље) након лезије, пацови који су третирани ЦВС-ом (ЦВС / 6-ОХДА) показали су значајно погоршано смањење смањене употребе предњег дела ноге у односу на нетакнуте пацове који су били леженији. Ниједна од осталих група није показала статистички значајне промене у коришћењу предњег тела од две до четири недеље. ▲ Контрола / Возило; Цонтрол Контрола / 6-ОХДА; ■ ЦВС / Возило; □ ЦВС / 6-ОХДА. # П < 0, 05 за Δ вс □; * П < 0, 01 за ▲ и ■ вс Δ и □. ( б ) Број стереолошких ћелија показује да је губитак ТХ + ћелија у СНпц погоршан код пацова ЦВС / 6-ОХДА у односу на Цонтрол / 6-ОХДА штакора. # П < 0, 05 за контролу / 6-ОХДА вс ЦВС / 6-ОХДА; * П < 0, 001 за контролу / возило (црвено) и ЦВС / возило (плаво) наспрам контроле / 6-ОХДА (зелено) и ЦВС / 6-ОХДА (жуто). ( ц ) Фотомикрографије имунолошке боје у СНпц показују да док су две групе са 6-ОХДА изложене губитку ТХ + ћелије, дошло је до већег губитка ТХ + ћелија у ЦВС / 6-ОХДА групи (доњи десни панел). Линија скале = 100 µм.

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Епидемиолошке студије варијабилно сугеришу да депресија предиспонира људе за ПД или, насупрот томе, ПД предиспонира за депресију. 7, 8 Стога, за процену временских ефеката хроничне депресије изазване стресом у нашем садашњем комбинованом моделу, пацове смо подвргли режиму ЦВС-а или само пре или само након 6-ОХДА-индуковане нигростриаталне лезије (допунске слике 1б и ц) . Открили смо да ЦВС ни само пре лезије нити искључиво након лезије није утицао на моторички дефицит или неуродегенерацију ТХ + неурона који се обично виђају у 6-ОХДА моделу (допунске слике 4 и 5).

Садашња студија показује да хронична депресија изазвана стресом истовремено, пре него што је претходила или следила, неуродегенерацијом изазвана неуродегенерација погоршава поремећаје понашања и дегенерацију допаминергичног нигростриаталног система. Стога, погоршање Паркинсонових симптома изазвано стресом зависи од ћелијских промена које утичу и на отпорност и на реактивност на токсични изазов. Наше откриће повећаног дефицита ПД-а уз наш комбиновани модел подвлачи важност скрининга и лечења пацијената са ПД на депресију како би се смањило евентуално погоршање моторног (као и немоторичког) дефицита.

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)