Систематске метаанализе и теренски синопсис студија генетског удруживања насиља и агресије | молекуларна психијатрија

Систематске метаанализе и теренски синопсис студија генетског удруживања насиља и агресије | молекуларна психијатрија

Anonim

Субјекти

  • Студија генетске асоцијације
  • Психијатријски поремећаји

Апстрактан

Обављен је велики број генских студија кандидата за агресију и насиље. Успешна идентификација повезаности између генетских маркера и агресије допринела би разумевању неуробиологије антисоцијалног понашања и потенцијално обезбедила корисне алате за предвиђање ризика и терапијске циљеве за ризичне групе пацијената и преступника. Систематски смо прегледавали литературу и оцењивали доказе о истраживањима агресије на генетичку асоцијацију и сродним исходима како бисмо обезбедили теренски синопсис. Претражили смо базе података ПубМед-а и Огромног Навигатора и тражили додатне податке прегледом референтних листа и преписком са истражитељима. Студије генетске асоцијације су укључене ако су дата подаци о агресији или насилничком понашању било као бинарни исход или као квантитативна особина. Из 1331 потенцијално релевантна истраживања, 185 студија које чине 277 независних асоцијација на 31 ген испуњава унапред одређене критеријуме за избор. Подаци из варијанти испитиваних у три или више узорака комбиновани су у метаанализама и потенцијални извори хетерогености су испитивани коришћењем анализа подгрупе. У примарним анализама, које су користиле опуштене критеријуме за укључивање, нисмо нашли везу између било ког анализираног полиморфизма и агресије на нивоу значајности од 5%. Анализе подгрупа, укључујући тежину исхода, старосну групу, карактеристике узорка и националност, нису показале било какве конзистентне налазе. Тренутни докази не подржавају употребу таквих гена за предвиђање опасности или као маркере за терапијске интервенције.

Увод

Интерперсонално насиље је главни узрок смртности, морбидитета и економског трошка за друштво. У Америци је други највиши узрок живота са прилагођеним инвалидитетом, који доприноси ∼ 5% свих инвалидитета и шести највиши узрок код младих људи широм света. 1 Очекује се да ће се његов допринос смртности и морбидитету у свету повећати у наредне две деценије, посебно у земљама са ниским и средњим приходима. У Сједињеним Државама су расходи за правду у 2006. години износили 214 милијарди долара, 2 и 3% свих медицинских трошкова секундарно су насилном криминалу. 3 До данас, већина интервенција намењених смањењу ризика од насиља има углавном мале ефекте, 4 што сугерише да су узроци насиља потребни додатна појашњења ако се третмани желе побољшати. 5

Из многих студија близанаца и усвајања постоје уверљиви докази да се знатан део људског агресивног понашања може приписати генетској варијацији. Наслеђивање антисоцијалне личности и понашања процењује се на ∼ 50–60%, 6 људске агресије ∼ 50% 7 и контролу беса између 27 и 37%. 8 На основу ових процена, неколико истраживачких група је обавило студије генетске асоцијације како би идентификовало специфичне гене умешане у агресивно понашање, изабране на основу вероватноће да су укључени у релевантне путеве. 9

Избор гена кандидата обликован је водећим теоријама неуробиологије агресије. 10, 11 То углавном имплицира серотонергички и катехоламинергични неуробиолошки систем. Традиционално, серотонергички систем се сматра главним регулатором агресивног понашања. Различити извори доказа, укључујући смањене нивое цереброспиналне течности метаболита серотонина (5-ХТ) 5-ХИАА, нижи одговори на пролактин на изазов са 5-ХТ агонистима код агресивних појединаца и повећана лабораторијска агресија након испадања триптофана, подржали су везу између поремећаја серотонинског система и агресивности. 12, 13 Гени повезани са серотонергичким системом који су највише истраживани су триптофан хидроксилаза 1 ( ТПХ1 ), 5ХТ рецептор 1Б ( ХТР1Б ), 5ХТ рецептор 2А ( ХТР2А ) и транспортер серотонина ( 5-ХТТ или СЛЦ6А4 ).

Улога катехоламина у гневу и агресији детаљно је проучавана у експериментима на људима и животињама. Фармаколошка манипулација допамином и норадреналином мења агресивно понашање код животиња, док се антагонисти рецептора Д2 допамина ефикасно користе у лечењу агресије код одређених група пацијената. 10 Како су главни ензими одговорни за катаболизам катехоламина у мозгу катехол- О- метилтрансфераза (ЦОМТ) и моноамин оксидаза А (МАОА), гени који их кодирају били су кандидати за регулацију агресивног понашања, хипотеза која је подржана Студије на животињама које су пријавиле појачано агресивно понашање код ЦОМТ и МАОА кноцкоут мишева. 14 Остали гени кандидати који су широко истражени укључују оне који су укључени у функцију допамина (рецептор допамина ДРД4 и ген транспортера допамина СЛЦ6А3 / ДАТ1 ) и неуротрофни фактор ( БДНФ ) који потиче из мозга . 15

Како су проведена многа истраживања која тврде или оповргавају генетску повезаност полиморфизама у различитим генима кандидата агресијом или насиљем, клиничарима и истраживачима је све теже пратити и проценити нагомилавајуће доказе о овој теми. Ово такође може постати релевантно за правне системе у неким западним земљама јер се ДНК анализа ретко користи као доказ у кривичним суђењима, 16 али може се повећати његова употреба у наредних неколико година. Стога смо систематски прегледавали студије генетске повезаности агресије и све полиморфизме проучавали у више од три независна узорка метаанализама.

Резултати

Претрага литературе

Идентификовали смо 185 публикација, извештавајући о 277 анализа независних удружења у 31 различите гене у преко 60 000 јединки укупно. Они су спроведени у 29 земаља у периоду од 1992. до 2011. године. Број учесника у студији знатно се разликовао (распон 21–3913, средња вредност = 317). Од ових студија 92 (50%) су пријавили значајну повезаност генотипа или хаплотипа са неком мером агресије у укупном узорку или подврсту. Остатак је такође извештавао о некој повезаности са секундарним фенотипом или значајном интеракцијом гена и околине. Међутим, 29 студија није имало довољно доказа о репликацији (према нашим критеријумима од најмање две студије о репликацији) и нису пријављене. Гени испитивани у таквим истраживањима укључују ХТР1А , ХТР2Ц , АБЦГ1 , АДРА2А , АП-2бета , АпоЕ , АВПР1А , ТФАП2Б , ЕСР1 , ЦРЕБ1 , ДРД1 , ДРД3 , НОС1 , ТАЦР1 , ОКСТР , ТБКС19 , ТХ , ЦИП2Д6 и ТПХ-2 . Опис свих прихватљивих студија представљен је у Додатној табели 1.

Студије с категоричким исходима

Једанаест полиморфизама (ХТР1Б-Г861Ц, 5ХТТЛПР, 5ХТТ-ВНТР, БДНФ-Вал66Мет, ЦОМТ-Вал158Мет, СЛЦ6А3 40 бпВНТР, ДРД2-Так1А, АР_ (ЦАГ) н, ДРД4-ек3 48 бпВНТР и МАОА промотор МАХА 30 ТПП А218Ц) су мета-анализирани коришћењем случајних ефеката. Ниједна од ових варијанти није била значајно повезана са насиљем (Табела 1 и Слика 2). АР_ (ЦАГ) н имао је повишен омјер коефицијента од 3, 04, али због малог броја проучаваних и велике хетерогености, пропустио је праг значајности ( П = 0, 06). Понављање анализа за генетичке варијанте са ниском хетерогеношћу помоћу модела са фиксним ефектом није променило ове свеукупне налазе. Снага здружених узорака за промоторе 5ХТТЛПР, ЦОМТ-Вал158Мет и МАОА код мушкараца да открију повезаност са односом квота> 1, 1 на нивоу значајности 0, 05 била је 0, 87, 0, 73 и 0, 51, респективно. За омјер коефицијента> 1, 2, снага је била> 95%.

Табела пуне величине

Image

Шумске парцеле удруживања три најгледанија полиморфизма са агресијом и сродним исходима. Горњи ред (А1, Б1 и Ц1) представља алелне асоцијације 5ХТТЛПР , ЦОМТ и МАОА код мушкараца ( МАОА-М) са агресијом као категоричким исходом. У доњем реду (А2, Б2 и Ц2) представљене су асоцијације истих полиморфизама са континуираним исходима по моделу адитива за 5ХТТЛПР и ЦОМТ и са хемисизним генотипом за МАОА код мушкараца. 95% ЦИ, 95% интервал поузданости; ЕС, величина ефекта; ИЛИ, коефицијент квоте

Слика пуне величине

  • Преузмите ПоверПоинт слајд

Студије са континуираним резултатима

Асоцијације девет полиморфизама (ХТР2А-1438А / Г, 5ХТТЛПР, БДНФ-Вал66Мет, ЦОМТ-Вал158Мет, СЛЦ6А3 40 бпВНТР, ДРД4-ек3 48 бпВНТР, МАОА промотор 30 бпВНТР, ТПХ1-А779Ц / с218Ц) са метаанализама су испитиване агресивност као квантитативна особина. За сваки маркер испитивали смо доминантне, рецесивне и адитивне генетичке моделе, с изузетком ДРД4-ек3 (као горе), БДНФ (у једној од три доступне студије вал66 хомозиготних у поређењу са мет66 носиоцима) и хемисизног гена МАОА и АР у мужјаци Ниједна од скупних процена није била значајна на нивоу П <0, 05 (Табела 2 и Слика 2). Понављање анализа код којих је постојала мала хетерогеност методама са фиксним ефектом није значајно променило резултате.

Табела пуне величине

Анализе осетљивости

За студије са категоричким исходима (допунска слика 1), пронађене су следеће асоцијације: (1) ЦОМТ-Вал158Мет је био значајно повезан са насиљем ( П = 0, 02) као категорички исход; (2) када се испитивање насиља врши само као категорички исход, постојала је асоцијација за промотора МАОА 30 бпВНТР код мушкараца са историјом насиља ( П = 0, 023); (3) гледајући различите узорке одвојено, ТПХ1-А779Ц / А218Ц био је повезан са агресијом у случајевима са психијатријском анамнезом ( П = 0, 015). За испитивања са континуираним исходима (допунска слика 2), пронађене су следеће асоцијације: (1) 5ХТТЛПР је био повезан са агресивношћу према доминантном моделу (носачи дугих алела у односу на кратки хомозигот) код одраслих (старији 16–65 година; П = 0, 024) и код корисника супстанци ( П = 0, 009); (2) ЦОМТ је био повезан са агресивношћу према рецесивном моделу (вал хомозиготни у односу на носаче метала) у кавкаским узорцима ( П = 0, 02), код корисника супстанци ( П = 0, 039) и са гневом као мером исхода ( П = 0, 02) и испод модел адитива са агресијом код бијелаца ( П = 0, 039) и код уживача супстанци ( П = 0, 034); (3) МАОА промотор 30 бпВНТР код жена по рецесивном моделу (алели високе активности хомозиготни у односу на носаче слабе активности) повезан је са агресивношћу као мере исхода ( П = 0, 04; Табела 3). Веродостојност ових удружења оцењена ХуГЕНет смерницама била је умерена или слаба.

Табела пуне величине

Дискусија

Овај систематски преглед испитао је генетске асоцијације са агресијом и повезаним исходима користећи податке из 185 студија у којима је учествовало преко 60 000 учесника. Синтетизовали смо податке о 12 полиморфизама у којима су постојале најмање две репликације и истражили смо изворе варијације између пријављених величина ефекта за сваки полиморфизам. Поред тога, вршили смо анализе осетљивости које су користиле више хомогене узорке и мере исхода, стратификоване старосне групе и искључили неевропске узорке.

Све у свему, нисмо пронашли никакву јаку повезаност између ових полиморфизама и резултата агресије. У нашим примарним анализама, упркос великом броју упоређивања, нисмо пронашли значајне асоцијације. Иако је у анализама осетљивости било неколико значајних асоцијација на нивоу од 5%, то није било неочекивано због великог броја поређења и вероватно шансе за проналазак. Чак и ако су неки резултати достигли значај уз додатак даљих студија, процењене величине ефекта су вјероватно испод нивоа препоручених за практични значај. 47 Међутим, они би били информативни за разумевање механизама и путева.

Чини се да недостатак потврђених асоцијација на кандидатске гене у супротности с очекивањима на терену, заснован на потврђеној насљедности агресије. 7 Део објашњења могао би бити да је мало вероватно да мали број гена кандидата објашњава сложено понашање попут агресије, а многе стотине или хиљаде гена вероватно делују на комплексан начин. Друго, за разлику од јасно штетних фенотипа болести, агресија, па чак и насиље, су сложено понашање и могу имати адаптивну функцију у умереним дозама и изазовном окружењу. Другим речима, агресија и насиље постоје у континуитету због чега је вероватније да их одређују многи гени умереног или малог ефекта. Треће, величине узорка коришћене у прегледаним студијама биле су мале и тренутни докази из испитивања асоцијације на читавом геному показују да је потребно много веће узорке да би се открили занимљиви налази у већини људских својстава и болести. То је у складу са другим радом који је показао да је фиксирање специфичних полиморфизама који могу имати мали ефекат код сложених фенотипа био неплодан, 48 и да појединачне студије обично дају лажне резултате. 49

Недостатак асоцијације на генетске маркере доводи у питање неко стручно мишљење на том пољу, које је извлачило генетске доказе који подржавају употребу селективних инхибитора поновне похране серотонина за лечење агресије. 11, 50 Како изгледа, наши резултати сугерирају да су докази о доприносу испитиваних полиморфизама агресији у најмању руку слаби и мало је вероватно да се могу користити за помоћ у предвиђању ризика од насиља. Наши налази такође поткопавају квази научну основу за све већу, мада ретку, употребу генотипских података кривичних оптужених као доказа на судовима. 51, 52

Снага тренутног прегледа укључује анализу студија са континуираним и категоричким исходима, узимајући у обзир агресију као квантитативну или бинарну особину и примање табеларних података из више од половине студија у којима су недостајали подаци. Последње је допринело великој величини студије и способности проучавања одређеног броја засебних полиморфизама са довољно снаге. Испитали смо удружења са агресијом и међуљудским насиљем, што је тежа мера исхода. Међутим, како постоје докази да постоје биолошки, социолошки и психолошки фактори релевантни за етиологију насиља 53, такође смо испитали повезаности са агресивношћу као особином личности, која има потенцијално јачу генетску предиспозицију. 7 Нисмо, међутим, одлучили да укључимо импулсивност јер, по нашем мишљењу, није довољно специфична за агресију. Недостатак очигледних разлика у резултатима користећи категоричке или континуиране приступе подвлачи наш укупни налаз без учинка. Коначно, за анализе континуираних резултата, поред уобичајеног приступа комбинирања хетерозигота са сваком од две хомозиготне групе користећи доминантне или рецесивне моделе, такође смо анализирали адитивни генетски модел, што је више у складу са полигеним наследјем.

Међутим, постоје нека значајна ограничења у овом извештају. Прво, да бисмо искористили све расположиве доказе, иницијално смо користили врло инклузивну дефиницију агресије и укључили различиту популацију студија у распону од студената универзитета до понављања преступника и пацијената у јединицама судске психијатрије. Стога се очекивала хетерогеност и у карактеристикама узорка и у мереним резултатима. Покушали смо испитати изворе ове варијације у унапред одређеним анализама осетљивости одабиром специфичних фенотипа (разликовање агресије од љутње) и више хомогених узорака с обзиром на етничку припадност и старост. То није значајно промијенило наше свеукупне налазе, мада смо на нивоу значајности од 5% извијестили о неким резултатима. Ови конкретни резултати су у већини случајева генерисани, узимајући у обзир број предузетих тестова. Даљи покушаји дефинисања више хомогених група које мере исти конструкт резултирали би мањим бројем појединачних студија које нису погодне за мета-анализу. Обједињавањем свих расположивих података могуће је да се кроз „буку“ појави „истински“ ефекат, ако га има. Непостојање значајних асоцијација указује да би било који истински ефекти били или специфични за одређену популацију или би били веома мали да би били корисни у клиничким или судским окружењима. С друге стране, подједнако је могуће да се „прави“ ефекти разблажују због разнородних величина и резултата узорка, а то је образложење за детаљне анализе осетљивости.

Поред тога, наши подаци нису испитивали интеракције гена и околине, па је према томе, утицај тих гена могао да буде потцењен у овом прегледу. То би значајно смањило број укључених студија и додало додатни извор хетерогености. Међутим, најновији рад на терену испитао је такве интеракције, и постоје докази о интеракцији гена МАОА и малтретирању деце, 27, 54 иако то може да се умањи степеном трауме детињства. 55 Коначно ограничење је што нисмо извештавали о неким потенцијално важним генима, укључујући НОС1 и АВПР1А , 9 због тренутно недовољних доказа. Незнатан позитиван налаз повезаности с АР_ (ЦАГ) н сугерира да је овај полиморфизам потребно додатно испитивање. Развој базе података, сличне СЗГене-овој (//ввв.сзгене.орг/) 36, био би користан терену да минимизира пристраност публикација, побољша колаборацију и омогући да се ажурирани резултати анализирају.

Примјетно је да је отприлике половина појединачних студија извијестила о позитивним налазима, што наглашава да, између осталог, налази из појединих студија који немају довољно снаге за откривање очекиваних малих ефеката гена могу имати упитну ваљаност. Употреба многих мера исхода без одговарајућег прилагођавања повећава шансе грешке типа И. Алтернативно објашњење је да истинске асоцијације постоје у специфичној популацији и са коришћеним специфичним мерама агресије. На пример, један предлог је поделити агресију на две подтипе које регулишу различити неуронски путеви: контролни – инструментални и реактивно – импулзивни подтипови. 10 Међутим, недостатак конзистентности резултата ограничава корисност налаза, који се не може генерализовати код веће популације. Тестови пристраности објављивања углавном нису били значајни, мада треба напоменути да су имали ограничену моћ откривања пристрасности. 42, 56

Колико знамо, ово је први систематски преглед свих објављених студија о генетској повезаности агресије и насиља. Наше истраживање пружа доказ да приступ кандидата није успео да идентификује гене који су повезани са овим исходима. То је у складу са недавним запажањима на терену да студије генских студија о људским карактеристикама и сложеним болестима уопште нису дале конзистентне и клинички корисне налазе. 57 Једно објашњење за то је да су класичне студије гена кандидата ограничене априорним закључцима о биолошкој функцији гена и имају тенденцију да се гледа на једну варијанту која не покрива пуни ген или релевантни пут. Приступ без хипотеза у идентификацији нових гена за агресију кроз студије о асоцијацији на нивоу генома био би један очигледан наредни корак у циљу идентификације гена за агресију. Међутим, недавне студије асоцијације на особине личности или поремећај понашања широм генома откриле су само неколико маркера скромног ефекта који још нису клинички корисни. 58, 59 Могуће је да су потребни већи узорци за постизање адекватне снаге и потребни су додатни приступи, укључујући испитивање интеракције гена и околине, улогу епигенетске регулације у агресији, одређивање најинформативнијих маркера и бољу карактеристику фенотипа. истраживао даље. 60

Како је у нашем прегледу утврђен ниједан ген који би имао значајан утицај на агресију, било какав приступ употреби генетских маркера за предвиђање ризика, ублажавање кривичне одговорности или одређивање лечења или управљања одређеним појединцима није упитан. Улога алтернативних нацрта истраживања која испитују генетске асоцијације на агресију и насиље захтева додатно испитивање.

Додатне информације

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)