Студија повезаности читавог генома биполарног поремећаја | молекуларна психијатрија

Студија повезаности читавог генома биполарног поремећаја | молекуларна психијатрија

Anonim

Апстрактан

Извели смо скенирање асоцијације на читав геном код 1461 пацијента са биполарним (БП) 1 поремећајем, 2008. контроле извучене из програма систематског унапређења лечења биполарног поремећаја и колекције узорака Универзитетског колеџа у Лондону са успешним генотипизацијом за 372 193 полиморфизама са једним нуклеотидом (СНПс) . Наши најјачи појединачни резултати СНП-а налазе се у миозин5Б ( МИО5Б ; П = 1, 66 × 10 -7 ) и тетраспанин-8 ( ТСПАН8 ; П = 6, 11 × 10 -7 ). Хаплотип анализа је надаље подржала појединачне СНП резултате истичући МИО5Б, ТСПАН8 и рецептор фактора епидермалног фактора раста ( МИО5Б ; П = 2, 04 × 10 −8, ТСПАН8 ; П = 7, 57 × 10 −7 и ЕГФР ; П = 8, 36 × 10 −8 ). За репликацију смо генотипизовали 304 СНП-а у НИМХ-у узорака заснованим на породици ( н = 409 триос) и узорцима контролних случајева Универзитета у Единбургху ( н = 365 случајева, 351 контрола) који нису пружили независну репликацију након корекције за вишеструко тестирање. Поређење наших најјачих асоцијација на скенирање на читавом геному 1868 пацијената са поремећајем БП и 2938 контрола који су завршили скенирање као део конзорцијума Веллцоме Труст Цасе - Цонтрол показује усклађене сигнале за СНП у каналу калцијума који зависи од напона, Л- тип гена алфа 1Ц подјединице ( ЦАЦНА1Ц) . С обзиром на наследност поремећаја БП, недостатак сагласности између студија наглашава да ће алели осетљивости бити скромне величине ефекта и захтевати још веће узорке за детекцију.

Увод

Биполарни (БП) поремећај карактеришу дубоки симптоми расположења који укључују епизоде ​​маније, хипоманије и депресије. Иако породичне и близанске студије недвосмислено показују снажан допринос наслијеђене генетске варијације ризику од настанка БП, 2 традиционална картографска повезаност и претходне студије гена кандидата нису успјеле да идентификују гене који повећавају ризик на досљедан начин.

Напредак у генетском мапирању креиран у оквиру Међународног пројекта ХапМап, 3, 4, као и високо паралелна технологија генотипизације, омогућили су истраживање хипотезе да заједничке варијације могу играти улогу у одговорности према БП. Ову стратегију подржавају недавни успеси у другим уобичајеним, сложеним студијама болести као и претходни недостатак успеха у генетици БП. Нису идентификовани ретки, високо пенетрантни, менделски облици поремећаја крвног тлака. Подаци о повезивању су у великој мери идентификовали подручја са скромним доказима повезаности са поремећајем БП који нису добро локализовани, чак и када су подаци обједињени. 5, 6 Студије гена кандидата док имплицирају неколико гена, 7 су се једино могли усредсредити на мањину гена у геному, а тумачење репликације појединачних налаза било је тешко. Надаље, снажна подршка примјени читавог геномског приступа на поремећају БП долази од успјеха у проналажењу нових, снажних и конзистентних локуса осјетљивости код дијабетеса типа 2, 8, 9, 10 рака простате, 11 Црохнове болести, 12 карцинома дојке 13 и коронарне артерије болест 14 користећи сличне приступе целог генома. Попут поремећаја БП-а, и ове болести имају јасну генетску компоненту. Основне врсте генетске осјетљивости на ове поремећаје су различите. На пример, за дегенерацију макуле повезане са старењем до сада је утврђено да има скроман број гена и алела ризика који имају релативно велике ефекте, 15 док ће други вероватно имати много мањих алела ризика. Ипак, не постоји очигледна веза између наследности одређеног поремећаја и броја или јачине опажених ефеката. За најмање два поремећаја, дијабетес типа 2 и рак дојке, 13 док су идентификовани алели осетљивости, потребне су веома велике величине узорка ( н > 10 000) да би се утврдила конзистентност резултата.

У овом раду представљамо податке из целокупног скенирања поремећаја БП, два независна узорка репликације и поређење наших најповезанијих резултата са претходним студијама асоцијације на целом геному. 1, 16

Резултати

Анализирали смо 372 193 СНП генотипова на Аффиметрик ГенеЦхип Хуман Маппинг Арраи код 1461 болесника са БПИ и 2008 контролама према горе описаном поступку чишћења података. Укупна стопа позива за генотипизацију анализираних СНП-а била је 99, 4%. Укључујући мултимаркерске предикторе, за наш скуп података се процењује 78, 7% уобичајених варијација (СНПс са малом фреквенцијом алела 5%) у ЦЕУ узорцима ЦЕЕП ХапМап са р 2 > 0, 8.

Процена и поступање са стратификацијом становништва

ИБС-ово ограничено хијерархијско кластерирање резултирало је 67 кластера (у распону од величине 2 до 126 појединаца по кластеру, средња 51, 8, средња 48). Коначни резултати нису били посебно осетљиви на различите испитне прагове усклађености или схеме групирања, као што се очекивало имајући у виду иницијално уклањање популација популације и опћенито добро усклађену природу преосталих узорака. Допунска слика 1 приказује серију вишедимензионалних графикона за скалирање који представљају ове узорке и ХапМап узорке. У односу на читав ХапМап, сви тренутни узорци прилично су повезани са ЦЕУ ХапМап панелом. Постоји већа дисперзија међу узорцима САД-а у поређењу са узорцима из Велике Британије, што је за очекивати с обзиром на схеме утврђивања и претпоређивање за узорке из Велике Британије, али што је најважније, у узорцима САД и Велике Британије, случајеви и контроле показују сличне обрасце. Генерално, нисмо приметили очигледно различите обрасце резултата било да смо условљавали на узорку локације и слојеве популације или не.

Анализа асоцијације

Резултати повезаности генома за поремећај БП из Цоцхран-Мантел-Хаенсзел теста приказани су на допунској слици 2. Наш најзначајнији појединачни СНП имао је П- вредност од 1, 66 × 10 -7 . Нисмо приметили никакво одступање у екстремном репу расподељене статистике појединачних СНП тестова (види К – К заплету, Допунска слика 3).

Табела 1 наводи 20 најчешће повезаних појединачних СНП-ова рангираних према Цоцхран-Мантел-Хаенсзел тесту. Пет од ових резултата је пронађено за уобичајене СНП (мања учесталост алела у случајевима између 0, 042 и 0, 39) унутар интрона гена експримираних у мозгу (миозин5б ( МИО5Б ); тетраспанин-8 ( ТСПАН8 ); рецептор фактора раста епидермалног фактора ( ЕГФР ); орнитин транскарбамилаза ( ОТЦ ) и протеин који повезује сплав ( РФТН ) који дају ОР до 0, 59 и 1, 51, за заштитне и ризичне алеле, респективно. Претходна повезаност са поремећајем БП није забележена за ове гене. Четири СНП-а у јаком ЛД-у налазе се унутар 142 кб на хромозому 9, у области која садржи отворени оквир за читање и АТП6В1Г1 . Две независне асоцијације налазе се на 18к: поред МИО5Б на 45, 7 Мб, постоји још шест СНП-а од приближно 15, 6 Мб теломериц. Један СНП пронађен је близу трансмембранског протеина 132Е ( ТМЕМ132Е ) на хромосому 17. Хромосоми 12 и 13 имају СНП у региону који не садржи аннотиране гене или транскрипте.

Табела пуне величине

Резултати удруживања за првих 200 СНП-а могу се видети у Додатној Табели 3; потпуни списак свих појединачних СНП статистика доступан је на //пнгу.мгх.харвард.еду/пурцелл/бпвгас/. Од хаплотипа са два маркера који су коришћени у мултимаркер тестовима СНП-а који нису директно генотипизовани, нису утврђене додатне асоцијације на П <5 × 10 -5, осим у региону ЕГФР-а , који су већ идентификовани једном СНП анализом (допунска табела 4) . Анализирајући појединачно СТЕП-БД и УЦЛ појединце, ниједан СНП са било које локације не прелази оне резултате наведене у Табели 1 (Додатна Табела 5). Није било хетерогености ОР између места испитивања за првих 200 маркера (Бреслов-Даи тест за хомогеност ОР-ова, П > 0.01).

Реконструкција несталих генотипова за ових 200 најбољих СНП-а, заснована на подацима локалног хаплотипа, указала је да ниједан од ових тестова није у великој мери пристрасан недостајућим подацима о генотипу (пСНП тест; види одељак Материјали и методе). Затим смо успоставили прокси алеле и хаплотипове који су били високо повезани са референтним СНП-ом, али нису садржавали СНП (пХАП тест). Уопште, ово је потврдило да оригиналне сигнале није покретао само један СНП. Конкретно, рс1705236 у ТСПАН8 (рангиран на другом месту) нема придружене СНП-ове који показују удруживање, али показују јаку повезаност с бројем проки хаплотипова (види Додатну слику 4). За МИО5Б , ЕГФР и ТСПАН8 (појединачни СНП резултати приказани на слици 1) пХАП тестови су показали хаплотипске П- вредности од 2, 04 × 10 −8, 8, 4 × 10 −8 и 7, 5 × 10 −7, респективно (Табела 1). Резултат МИО5Б издржава конзервативну корекцију за милион тестова ( П = 5 × 10 -8 ) и има ОР 1, 51 (учесталост у случајевима = 0, 151 и контроле = 0, 08). Графикони гена и региони који окружују додатне СНП из Табеле 1 могу се видети на Додатној слици 5.

Image

Земљиште региона МИО5Б, ТСПАН8 и ЕГФР. Резултати асоцијације (−лог10 п) су приказани за све појединачне нуклеотидне полиморфизме (СНП) који пролазе контролу квалитета у комбинованом узорку СТЕП-БД и УЦЛ. ( а ) МИО5Б , ( б ) ТСПАН8 и ( ц ) ЕГФР . Позиција хромосома је приказана у односу на НЦБИ грађу 35, а имена гена приказана су према референци на Калифорнијском универзитету у Санта Цруз претраживачу генома. Брзина рекомбинације која је процијењена из ХапМап-а приказана је у свијетлоплавој боји. Плави дијаманти: СНП са најјачим доказима за повезаност. Црвени дијаманти: снага неједнакости равнотеже (ЛД) са плавим дијамантским СНП (тамнија црвена означава јачи ЛД).

Слика пуне величине

Испитивање на независним узорцима

Одабрали смо укупно 304 СНП за генотипизацију у два независна узорка: породични НИМХ-ГИ узорак и Единбургх узорак заснован на популацији. Као и генотипизацију 200 најбољих хитова (оба узорка), овде извештавамо о додатним СНП-овима који су генотипизирани раније током студије само на узорку НИМХ-ГИ, на основу резултата привремених анализа са мање строгим КЦ метрикама. Приметили смо доказе о асоцијацији, дефинисани као исти алел, истог смера дејства, једнострани П <0, 05, у комбинованим узорцима НИМХ-ГИ и Единбурга за 13 СНП (2 СНП код П <0, 01) (Додатна табела 6). Од тога, 9 је било из наших 200 најбољих хитова, док су 4 (рс12967023, рс9268853, рс749044 и рс6424785) изабрани на основу привремених анализа (рангиране 566., 1220., 662. и 2405. од 372 193 СНП-а у финалној анализи, са Цоцхраном –Мантел – Хаенсзел П- вредности од 0, 001165, 0, 002575, 0, 00137 и 0, 005191, респективно).

Четири од ових 13 СНП-а су у јаком ЛД-у у региону хромозома 18к22 без аннотираних гена, приближно 246 кб из кадхерина 7 ( ЦДХ7 ); они су рангирани на 7., 8., 10. и 13. место најзначајнијих у целокупном скенирању генома и маргинално су значајни код П <0, 05 (једнострано) у овом праћењу. Следећи највиши СНП од првобитног скенирања који је такође значајан у праћењу је рс10491113 (рангиран на 11. месту у оригиналном скенирању), што је 38 кб низводно од ТМЕМ132Е на хромозому 17. Најјачи пратећи резултати су за рс12967023 ( П = 0, 00091), који је у мијелинском основном протеину, и рс9268853 ( П = 0, 0011) на хромозому 6, близу ХЛА-ДРА; ни СНП није био у првих 200 у оригиналном скенирању. Видимо скромне доказе за повезаност са рс4979416 у протеину који делује на серин протеин кинази који зависи од гена о калцијуму / калмодулину ( ДФНБ31 ) (рангирани на 172. месту у првобитном екрану, П = 0.013 у праћењу) и асоцијацији за рс2237554, у метаботропној ген за глутамат рецептор 3 ( ГРМ3 ) (рангиран на 121. месту на првобитном екрану, П = 0, 035 у праћењу). Оно што је посебно важно, с обзиром на то да су извршена 304 праћења, овај број значајних резултата у складу је са очекиваним случајно.

Поређење са претходним подацима скенирања за читав геном

Две групе су недавно објавиле студије о повезаности генома са поремећајем БП. ВТЦЦЦ генотипизирано 1900 примарно болесника са БПИ из Велике Британије и 3000 контрола користећи исту платформу као што је описано у овом раду. 1 Најјачи сигнал примећен у тој студији био је на рс420259 у близини партнера и локализатора БРЦА2 ( ПАЛБ2 ) под рецесивним генетским моделом. Не примењујемо доказе о повезаности на овом СНП-у под алелним, доминантним или рецесивним моделима ( П > 0, 05).

Гледајући ВТЦЦЦ алелне П- вредности (као што су доступне на мрежи), не примећујемо никакве доказе о повезаности са 20 СНП-ова у Табели 1 (сви П > 0, 05). За наших 200 најбољих СНП-а израчунали смо комбиноване П- вредности за нашу студију и ВТЦЦЦ (допунска табела 7). Од наших првих 200 СНП-а, најзначајнији резултат у ВТЦЦЦ-у у складу са нашим подацима био је рс1006737 (ОР = 1, 21 ово истраживање, ОР = 1, 16 ВТЦЦЦ) који се налази у трећем интрону алфа подјединице Л-типа, напона- канал са калцијумом са капијом ( ЦАЦНА1Ц ). Унутар ЦАЦНА1Ц постоје бројни други повезани СНП-и у нашем узорку и у ВТЦЦЦ-у у подручју јаког ЛД-а као што је приказано на слици 2. Међутим, нисмо приметили статистички значајну повезаност с овим СНП-ом у нашим узорцима репликације (мада случај Единбургх - контролни узорак приказује широко сличне фреквенције алела као и ОР од 1, 15).

Image

Земљиште удружења ЦАЦНА1Ц . Резултати асоцијације (−лог10 п) су приказани за све појединачне нуклеотидне полиморфизме (СНП) који пролазе контролу квалитета. ( а ) Комбиновани узорци СТЕП-БД и УЦЛ и ( б ) ВТЦЦЦ. Погледајте слику 1 за опис парцела.

Слика пуне величине

Баум ет ал. Недавно је 16 известило резултате скенирања целог генома користећи обједињену стратегију ДНК на Иллумина ХуманХап550 након чега је уследило појединачно генотипизовање 37 СНП-а. Идентификовали су СНП у диацилглицеррал кинази ета као повезане са поремећајем БП у узорцима из САД и Немачке. Како очекујемо одређени степен преклапања између нашег контролног узорка и онога који користе Баум ет ал. , из следећих анализа изузели смо 1044 контроле да бисмо створили скуп података од 1461 случаја и 964 контрола за које је загарантовано да неће бити независни од Баума и др. Не видимо доказе о повезаности са 41 СНП-ом присутаним на нашим низовима у етаци диацилглицерралне киназе (минимум П = 0, 03). Надаље, уношење недостајућих генотипова за три СНП-а која су пријављена као повезана у етаци диацилглицерралне киназе (користећи ЦЕУ ХапМап узорке као референтну плочу и пСНП тест, пошто ови СНП нису директно генотипизирани у овој студији) не видимо повезаност са тим СНПс, с пСНП тестовима који импутирају недостајуће податке о генотипу који показују П = 0, 257, 0, 744 и 0, 381, респективно; најјачи проки пуномоћи засновани на хаплотипу у нашим подацима (из пХАП теста) дали су П = 0, 066, 0, 289 и 0, 247 за р2 са Баум ет ал. СНП-ови од 0, 40, 0, 68 и 0, 91, респективно).

Пети најповезанији СНП у Бауму и др. је рс942518 ( П = 0, 0001, није присутан у нашој платформи за генотипизацију) која се налази у близини ДФНБ31 . У нашем пуном узорку који укључује све контроле приметили смо повезаност са рс4979416 (смештеном у ДФНБ31 око 10 кб од рс942518), који је рангиран на 172 место ( П = 0, 0003, ИЛИ 1, 45, МАФ 7% у случајевима, 5% у контроли; П = 0, 0027 у под-узорку који се не преклапа) и показао је репликацију у нашем праћењу ( П = 0, 013). Иако се узорак НИМХ-ГИ преклапа са узорцима случајева коришћеним у Бауму ет ал. , примећујемо маргиналну повезаност у узорку из Единбурга ( П = 0, 06, ОР 1, 4, 7, 4% у случајевима, 5, 4% у случајевима), као и НИМХ-ГИ трио ( П = 0, 06, ОР 1, 4). Овај СНП је у умереном ЛД са рс942518, на основу података ХапМап ( р 2 = 0, 35). ВТЦЦЦ такође показује одређени број СНП-а (рс11787667, рс10982246, рс10982256, рс1535964 и рс998548) са бочним и унутар ∼ 20 кб од рс4979416 који показују повезаност са БП (сви П <5 × 10 −4 Додатна слика 6). Међутим, као што је приказано на Додатној слици 7, асоцијација у овом региону изгледа сложено и не постоји очигледан хаплотип који обухвата регију који може да представља читав сигнал. Иако су у овој студији ВТЦЦЦ и Баум ет ал. ако се у ДФНБ31 идентификују сва удружења која су физички близу једна другој, чини се да ВТЦЦЦ асоцијација није независна од сигнала виђеног у нашој студији и Баум ет ал. ; Даље, чини се да асоцијација у ДФНБ31 из наше студије барем дјеломично представља индиректну асоцијацију са јачим сигналом ∼ 60 кб низводно, у регију која садржи више СНП-ова који су рангирани у наших 10 најбољих асоцијација. Даљњи рад је загарантиран да потврди и прочисти природу удруживања у овом региону.

Дискусија

Извештавамо о резултатима велике студије о повезаности поремећаја крвних гена са целим генима. За наше најјаче сигнале такође извештавамо о напорима на репликацији користећи комбиновани узорак који се заснива на породици и случају. Поред тога, упоредили смо своје врхунске резултате са другим студијама асоцијације на целокупне геномије поремећаја БП. Иако нисмо открили појединачне СНП сигнале који испуњавају строге критеријуме за значај за геном, хаплотип у гену МИО5Б постигао је значај за геном и идентификовали смо неколико занимљивих локуса за које ће бити потребно испитивање у много већим узорцима. Поред његове величине и генотипизације појединачних, а не збирних узорака, специфичне снаге ове студије укључују строгост дијагностичких процена и за СТЕП-БД и УЦЛ узорке, употребу психијатријски контролних контрола за већину контролног узорка и методологија примењена да ограничи ефекте стратификације становништва.

Наши најјачи сигнали за асоцијацију примећени су у три гена, МИО5Б , ТСПАН8 и ЕГФР који су подржани разматрањем локалних информација о хаплотипу. МИО5Б је смештен на хромозому 18 у региону који је првобитно пријављен као везан за поремећај БП-а, 37, 38 иако накнадна мета-анализа студија везе не подржава ово запажање. 6 МИО5Б је велики ген (372 кб, 40 ексона) који код високог нивоа кодира мултифункционални протеин експримиран у различитим можданим структурама, укључујући дендритичке бодље. 39, 40 Миозини су познати како транспортују протеине у неуронима везањем на њихов Ц-терминални глобуларни домен, 41 а МИО5Б посебно регулише трговину везикулама. 42 Невероватно је показало да МИО5Б регулише ЕГФР бициклизам и у очњацима (МДЦК) и у људским ћелијама (А431). 43 У светлу тренутних асоцијација и на МИО5Б и на ЕГФР , функционални однос ова два гена може указивати на могући молекулски пут (тј. Промет везикула на плазма мембрани) у који се конвертују алели осетљивости мале величине ефекта, у различите компонентни гени могу бити у основи биолошке етиологије поремећаја БП. ЕГФР, такође познат као ЕрбБ1 / ХЕР1, припада ЕрбБ породици рецепторских тирозинских киназа која укључује ЕрбБ4, рецептор Неурегулин 1 (НРГ1) и хетеродимерне комплексе ЕГФР, ЕрбБ2, ЕрбБ3. Показано је да ЕрбБ4 модулира сигнализацију НРГ1 и НРГ2 низводно. 44

Поремећаји у циркадијанским ритмовима постављени су у хипотезу да доводе до епизода маније и депресије у ономе што се назива социјалном зеитгебер теоријом. 45, 46 Биологија која повезује симптоме расположења и циркадијански ритам није позната. Међутим, Крамер ет ал. 47 су показали да дејства трансформисања фактора раста-α, преточена кроз ЕГФР, инхибирају локомоторну активност на возном колу код мишева и ремете циркадијанске циклусе када се инфузирају у трећу клијетку. Мишеви са таласом-2 су природни сој са мутацијом ЕГФР тачке који смањује активност киназе за више од 80%. 48 У ствари, овај губитак функције мутације ЕГФР-а, за коју би се претпостављало да ће резултирати прекомерном активношћу, показује прекомерну дневну активност на возном колу, фенотипично подсећа на истакнуту хиперактивност која је опажена код маничних пацијената. Супротно томе, мутанти који добијају функцију Дросопхила који активирају ЕГФР сигнализацију показују супротан фенотип, претерани сан. 49 Из овога бисмо претпоставили да би СНП-ови и хаплотипи повезани са повећаним ризиком од поремећаја БП-а примећеним ЕГФР-ом резултирали смањеном активношћу тирозин-киназе. Кроз интеракције низводно с познатим интерактивним протеинима као што су ГАБ1 и ЕрбБ3, смањена активност ПИ3К може резултирати смањеном фосфорилацијом (повећаном активношћу) ГСК3β. То је у складу са ефектима стабилизатора расположења који делују као инхибитори ГСК3β. Међутим, ова запажања остају спекулативна у недостатку независне репликације или сазнања о узрочном полиморфизму.

ТСПАН8 , смештен на хромозому 12, члан је велике породице тетраспанинских протеина који су укључени у различите ћелијске процесе. 50 Познато је да други тетраспанини формирају микродомене обогаћене тетраспанином и могу бити укључени у групирање рецептора или ћелијских сигналних молекула. 51

Нисмо видели доказе за репликацију наших најјачих налаза. Међутим, приметили смо репликацију П- вредности испод 0, 05 у 53 кб региону 18к22 без аннотираних гена, приближно 246 кб из ЦДХ7 , мозга израженог адхезивног молекула ћелије-ћелије зависне од калцијума. Слично томе, рс10491113 је пронадјен 38 кб низводно од ТМЕМ132Е , нетификованог трансмембранског протеина. Два СНП-а, један у мијелинском основном протеину ( МБП ) и један у ГРМ3, праћени на основу резултата привремене анализе, показују јаче резултате. За пацијенте са поремећајем БП-а пријављени су мијелински функције и олигодендроцити као ненормални. 52 Раније смо показали регулацију у целовитој 'голли' МБП транскрипцији мРНА код мишева након третирања литијумом. 53 Коначно, две групе су тестирале СНП гена ГРМ3 на повезаност са поремећајем БП са различитим резултатима. 54, 55 Док ми оцењујемо доказе о повезаности са ГРМ3 скромним, раније смо извештавали о литијумским променама овог гена. 53

Доследни налази асоцијације између наше студије и ВТЦЦЦ примећени су унутар интрона 3 ЦАЦНА1Ц . Калијум-канали типа Л посредују у разним процесима зависним од калцијума у ​​неуронима и осетљиви су на деривате дихидропиридина, попут верапамила. Лечење маније верапамилом у почетку је показало обећавајућу, али његова ефикасност и даље је двосмислена. 56, 57 Показано је да мутације у ЦАЦНА1Ц изазивају Тимотхијев синдром са озбиљним продужењем интервала КТ на електрокардиограму, синдактилији, когнитивним абнормалностима и симптомима аутизма у спектру. 58

Укратко, генерисали смо листу гена и региона који захтевају праћење на више узорака. Ове асоцијације могу се класификовати према две категорије: оне са јаким статистичким значајем у примарном скенирању, али немају поткрепљујуће доказе, и оне које показују само умерену повезаност у примарном скенирању, али које такође показују репликацију у току праћења или неки ниво конзистентност са ВТЦЦЦ или Баум ет ал. студија. У првој категорији су МИО5Б , ТСПАН8 и ЕГФР . У другој категорији су ДФНБ31 , ЦАЦНА1Ц , МБП , ГРМ3 и ХЛА-ДРА . Ова студија, сама по себи, не може недвосмислено закључити да било који од ових гена утиче на ризик од БПИ.

За разлику од бројних недавних студија читавих генома других уобичајених сложених поремећаја, главни налази из сваке студије поремећаја БП-а очигледно не подржавају ниједну другу студију. Могућа објашњења ове очигледне непликације укључују неадекватну моћ откривања алела скромних величина ефекта, алеле болести специфичних за популацију, фенотипску хетерогеност (или погрешно одређивање), епистазичне интеракције вишеструких гена скромног ефекта и ефекте бројних копија варијанти или друге генетске варијације нису добро забележени панелима уобичајених СНП-а, укључујући више алела ретке болести. Иако је ова студија добра за откривање великих ефеката (ОР> 1, 5 за заједничке алеле), већина ређих и скромнијих ефеката имаће значајне шансе да се не открију, како у екрану целог генома, тако и у фази репликације. На пример, ако дефинишемо 5 × 10 −4 као праг значајности за проглашавање „обећавајућег СНП-а“ (то јест, за који бисмо очекивали да ће се сврстати у првих 200 или тако нешто резултата), можемо израчунати заједничку снагу за откривање СНП-а у нашим и ВТЦЦЦ узорцима. За уобичајене варијанте (40% мање фреквенције алела) снага споја је ∼ 96 и ∼ 48% за СНП-ове са мултипликативним ОР-ом од 1, 3 и 1, 2, респективно. Међутим, за мање уобичајене варијанте (10% мање фреквенције алела) заједничка снага за откривање СНП-а у обе студије је много мања, сада је ат 34 и ∼ 3% за ОР односно 1.3 и 1.2. Чак и ако смо успели да откријемо ређи СНП у нашој студији, на пример, онај са мањом фреквенцијом алела од 5% и ОР од 1, 2, тада можемо да реплицирамо у ВТЦЦЦ чак и при веома скромним праговима значаја ( П <0, 05, радије него П <5 × 10 -4 ) још увек је само око 50%. С обзиром на ове процене и скромне величине ефеката поновљених варијанти које се појављују у другим областима болести, недостатак усаглашавања између студија можда је мање изненађујући. Очекује се да ће заједничка анализа бити снажнија од репликације59 и планирамо кренути у комбиновану анализу података о ВТЦЦЦ БП и нашег узорка са ВТЦЦЦ истражитељима.

Поред недостатка снаге, фенотипска и генетска хетерогеност су још једно објашњење за недостатак јасних налаза. Међутим, мало је вероватно да су алели специфични за популацију приметили опажену разлику између наше студије и ВТЦЦЦ: оба узорка су европског порекла, а приближно једна трећина тренутног узорка је из Велике Британије (као и узорци ВТЦЦЦ). Иако је фенотипска хетерогеност увек могућа, узорци СТЕП-БД и УЦЛ се бирају између пацијената са поремећајем БПИ, а око 70% ВТЦЦЦ узорка одговара критеријуму ДСМ-ИВ за поремећај БПИ. На крају ће мета-анализа дијагностичких субфенотипа, стратегија утврђивања и конвенција дијагностике бити корисна за испитивање могуће фенотипске хетерогености између и унутар студија. Конкретно, Процена афективних поремећаја, распоред шизофреније и афективних поремећаја - Контролна листа верзије животног времена и оперативни критеријуми који се користе у дијагностичкој процени узорака СТЕП-БД и УЦЛ такође прикупља податке о старости напада, учесталости претходне епизоде, прогнозирању, клиничким карактеристикама, медицинску историју, породичну историју и ментални статус. Једна могућност коју треба истражити је да генетски утицаји на поремећај БП-а делују на ове специфичне аспекте болести или на подтипове поремећаја који су карактеризирани старошћу или одређеним клиничким симптомима. Будуће анализе ће се посебно фокусирати на оне аспекте дијагнозе за које је доказано да се наслеђују, укључујући психозу и почетак старости. Дијагностички инструменти који се користе у овој студији и ВТЦЦЦ укључују додатне фенотипске информације.

Алтернативно, хипотеза о уобичајеној варијанти можда није погодна за поремећај БП. Читаве студије генома нису на одговарајући начин покренуте да се испита хипотеза да постоји много ретких приватних алела (било у малом броју гена, било у многим генима) који воде до болести. Тестирање ове хипотезе могло би бити могуће у скорој будућности будући да технологије за секвенцирање генома постају мање скупе. Такође следимо алтернативне аналитичке приступе овде представљеним подацима СНП-а, фокусирајући се на епистазу, промену броја примерака и ретку варијацију како је индексирано обрасцима проширене дељења сегмента.

Нисмо били у могућности да пружимо додатну подршку најзначајнијим удружењима о којима су извештавали ВТЦЦЦ и Баум ет ал. студије. Упркос томе, висока наследност БП-а сугерира да би требало бити могуће идентификовати варијанте ризика. С обзиром на снагу и покривеност ове студије, ако постоје уобичајене варијанте за поремећај БП, они могу имати веома мали ефекат и стога захтевају да се поуздано открију веома велики узорци. Ово указује на будућу потребу за мета-анализом свих већ прикупљених података о поремећају крвног обољења, као и за тренутне и веће узорке.

Додатне информације

Датотеке слика

  1. 1.

    Допунска слика С1

  2. 2

    Допунска слика С2

  3. 3.

    Допунска слика С3

  4. 4.

    Допунска слика С4

  5. 5.

    Допунска слика С5

  6. 6

    Допунска слика С6

  7. 7.

    Допунска слика С7

Ворд документи

  1. 1.

    Додатне информације

Екцел датотеке

  1. 1.

    Допунска табела С1

  2. 2

    Додатна табела С2

  3. 3.

    Додатна табела С3

  4. 4.

    Додатна табела С4

  5. 5.

    Додатна табела С5

  6. 6

    Додатна табела С6

  7. 7.

    Додатна табела С7

    Политика објављивања података: Генотипови за НИМХ контролне узорке предати су у НИМХ Генетицс Репозиторијум и доступни су у складу са уобичајеним правилима објављивања података. Генотипови за примере случајева СТЕП-БД биће предати у НИМХ складиште и биће доступни за пуштање помоћу истог механизма.

    Изјава о доприносу аутора

    Група за писање: Склар П, Фан Ј, Гурлинг ХМ, Смоллер ЈВ, Огдие МН, Нимгаонкар ВЛ, Дали МЈ и Пурцелл СМ.

    Управљање пројектима: Склар П, Смоллер ЈВ, Нимгаонкар ВЛ, Сцолницк ЕМ и Гурлинг ХМ.

    Клиничка карактеристика и фенотипи: Смоллер ЈВ, Нимгаонкар ВЛ, Перлис РХ, Тхасе МЕ, Сацхс ГС, Фараоне СВ, Муир ВЈ, МцГхее КА, МацИнтире ДМ, МцЛеан А, ВанБецк М, Блацквоод ДХ, МцКуиллин А, Басс Њ, Робинсон М, Лавренце Ј, Ањорин А, Цуртис Д и Гурлинг ХМ.

    ДНК узорак КЦ и генотипизација репликације: Фан Ј, Цхамберт К, Франклин Ј и Ардлие КГ.

    Генотипизација целог гена: Габриел СБ, Цхамберт К, Гатес Ц, Блуменстеил Б, Дефелице М и Соугнез Ц.

    Аналитичка група: Пурцелл СМ, Ферреира МАР, Фан Ј, Смоллер ЈВ, Перлис РХ, МцКуеен МБ, Тодд-Бровн К, де Баккер ПИВ, Дали МЈ и Склар П.

    Додатне информације прате рад на веб локацији Молекуларна психијатрија (//ввв.натуре.цом/мп)